當(dāng)前,肝芯片迅速發(fā)展,其已成為藥物篩選、藥物安全測(cè)試、肝臟疾病研究等的重要工具。目前的肝芯片主要包括索狀肝芯片、血管網(wǎng)絡(luò)狀肝芯片、腺泡狀肝芯片、六邊形狀肝芯片等,這些肝芯片仍存在諸多不足,比如沒(méi)有構(gòu)建門(mén)靜脈-肝動(dòng)脈-中央靜脈系統(tǒng)(簡(jiǎn)稱三脈管系統(tǒng)),沒(méi)有實(shí)現(xiàn)肝動(dòng)脈與門(mén)靜脈血管之間在血液流動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)物供給等方面的差異,從而無(wú)法模擬肝小葉區(qū)血液微循環(huán)。據(jù)此,本文基于肝小葉生理結(jié)構(gòu),設(shè)計(jì)了一款高度仿生的肝芯片,主要工作內(nèi)容如下:首先,基于門(mén)靜脈血和肝動(dòng)脈血在肝竇匯流進(jìn)入中央靜脈這一特征,設(shè)計(jì)了三脈管肝芯片,其主要包括門(mén)靜脈、肝動(dòng)脈、中央靜脈微通道和細(xì)胞培養(yǎng)區(qū)域。針對(duì)該芯片,本文基于亞硫酸鈉與氧反應(yīng)的原理,還設(shè)計(jì)了氧芯片,定量控制肝芯片肝動(dòng)脈、門(mén)靜脈進(jìn)口的溶解氧濃度,從而模擬了生理水平的肝動(dòng)脈、門(mén)靜脈血液氧濃度的差異性。其次,實(shí)驗(yàn)確認(rèn)了氧芯片和肝芯片的性能。根據(jù)氧芯片輸出的氧濃度,驗(yàn)證了供氧的穩(wěn)定性,并建立了亞硫酸鈉濃度與培養(yǎng)基氧濃度的對(duì)應(yīng)關(guān)系。肝細(xì)胞在芯片中培養(yǎng)五天后,通過(guò)熒光染色,確認(rèn)了肝細(xì)胞的高存活率;通過(guò)測(cè)量培養(yǎng)基尿素和白蛋白濃度,確認(rèn)了肝細(xì)胞的代謝和蛋白合成功能。然后,理論分析了肝芯片氧輸運(yùn)性能。通過(guò)氧輸運(yùn)理論建模,本文展現(xiàn)了肝芯片中的血流和氧分布。更進(jìn)一步地,本文基于肝小葉的生理結(jié)構(gòu)和參數(shù),建立了組織與血管耦合的肝小葉模型,模擬了生理狀態(tài)下血流和氧分布,分析了病理狀態(tài)下(癌細(xì)胞堵塞時(shí))血流和氧分布的變化以及缺氧導(dǎo)致的組織損傷程度。本文構(gòu)建的高度仿生的三脈管肝芯片不但有助于精準(zhǔn)的藥物篩選和測(cè)試,也有利于建立精準(zhǔn)的肝臟疾病模型,更為肝芯片的發(fā)展提供了重要的參考。
【學(xué)位單位】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類(lèi)】：TN402;R318.0
【部分圖文】：

文的研究意義；最后介紹本文的組織框架。逡逑１．１肝芯片研究背景逡逑肝臟是人體最重要的器宮之？（圖１．１），位于腹部的右上方，呈不規(guī)則逡逑的楔形，由兩個(gè)功能獨(dú)立的肝葉組成（肝右葉和肝左葉）。肝臟承擔(dān)著解毒、逡逑去氧化、存儲(chǔ)肝糖、合成蛋白等５００多種生理功能（Ｐｏｐｐｅｒ，邋Ｓｔｅｉｇｍａｎｎ邋ｅｔ邋ａｌ．邋１９４９）。逡逑肝小葉是肝臟的基本功能單元，大致呈六邊形狀。肝小葉具有精細(xì)的生理微結(jié)逡逑構(gòu)。在細(xì)胞組成上（Ｄｕ，邋Ｌｉ邋ｅｔａｌ．邋２０１７），肝小葉主要由實(shí)質(zhì)細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞組逡逑成。實(shí)質(zhì)細(xì)胞主要是肝細(xì)胞，非實(shí)質(zhì)細(xì)胞主要包括內(nèi)皮細(xì)胞、星形細(xì)胞和枯否逡逑細(xì)胞。在組織結(jié)構(gòu)上，肝小葉內(nèi)部枯否細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、星形細(xì)胞和肝臟細(xì)胞逡逑有序排列，血管網(wǎng)絡(luò)縱橫交錯(cuò)（圖１．１ａ）。逡逑肝臟不但具有精細(xì)的生理結(jié)構(gòu)

邋Ｙｉ邋ｅｔ邋ａｌ．邋２０１８）；邋（ｅ）血管芯片不意圖（Ｚｈａｎｇ，邋Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ邋ｅｔ邋ａｌ．邋２０１６）：邋（ｆ）逡逑心臟芯片示意圖（Ｇｒｏｓｂｅｒｇ．邋Ａｌｆｏｒｄ邋ｅｔ邋ａｌ．邋２０１１邋＞逡逑器官芯片是一種微流體細(xì)胞培養(yǎng)裝置（圖１．２），其基本原理是將？種或多種逡逑細(xì)胞植入芯片中，通過(guò)微流控技術(shù)提供模擬人體生理的理化微環(huán)境（壓力、剪逡逑切力、濃度及其梯度等）（Ｂｈａｔｉａａｎｄｌｎｇｂｅｒ２０１４）。器官芯片可廣泛應(yīng)用于藥物逡逑毒理研究、藥物安全性測(cè)試、藥物篩選、疾病研究等。當(dāng)前，科學(xué)家發(fā)展了各逡逑種器官芯片（Ｈｕｈ．邋Ｍａｔｔｈｅｗｓ邋ｅｔ邋ａｌ．邋２０１０，邋Ｇｒｏｓｂｅｒｇ．邋Ａｌｆｏｒｄ邋ｅｔ邋ａｌ．邋２０１１，邋Ｊａｎｇ，邋Ｍｅｈｒｅｔ逡逑ａｌ．邋２０１３，邋Ｒａｍａｄａｎ，邋Ｊａｆａｒｐｏｏｒｃｈｅｋａｂ邋ｅｔ邋ａｌ．邋２０１３，邋Ｚｈａｎｇ，邋Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ邋ｅｔ邋ａｌ．邋２０１６，邋Ｍｉ，逡逑Ｙｉｅｔａｌ．邋２０１８），主要包括腎芯片（圖１．２ａ）、肺芯片（圖１．２ｂ）、腸芯片（圖逡逑１．２ｃ）、肝芯片（圖丨．２ｄ）、血管芯片（圖１．２ｅ）、心臟芯片（圖１．２ｆ）等等。逡逑在這些器官芯片中．肝芯片一直是研究難點(diǎn)和重點(diǎn)，究其主要原因是，肝臟具逡逑有復(fù)雜的生理微結(jié)構(gòu)和理化微環(huán)境，在芯片上構(gòu)建高度仿生的微結(jié)構(gòu)和微環(huán)境逡逑較為困難（Ｎｏ

分層邋２Ｄ邋培養(yǎng)（Ｈｏ，邋Ｌｉｎ邋ｅｔ邋ａｌ．邋２００６，邋Ｈｏ，邋Ｌｉｎ邋ｅｔ邋ａｌ．邋２０１３）逡逑當(dāng)前，基于肝小葉生理結(jié)構(gòu)的肝芯片主要包括索狀肝芯片、血管網(wǎng)絡(luò)狀肝逡逑芯片、腺泡狀肝芯片和六邊形狀肝芯片（圖１．３）。Ｌｅｅ等人設(shè)計(jì)的索狀肝芯片逡逑（圖１．３ａ）主要由微流體通道、內(nèi)皮狀阻隔和肝臟細(xì)胞培養(yǎng)區(qū)域組成，可模擬逡逑生理肝竇與組織之間的物質(zhì)輸運(yùn)（Ｌｅｅ

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本文編號(hào)：2822259