NIR/pH智能響應(yīng)納米粒用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎熱療—化療聯(lián)合治療的研究
發(fā)布時間：2021-11-20 06:35
成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLSs）作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的最終效應(yīng)細(xì)胞,其活化后具有增生和入侵性,可以破壞軟骨及骨組織,是導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙最直接的因素。目前RA的治療主要集中于炎癥因子抑制與免疫抑制,針對FLSs增生的治療相對較少,而且相關(guān)治療藥物毒副作用較大。為了提高治療效率,我們擬通過炎癥因子抑制劑英夫利昔單抗（INF）及化療藥物甲氨蝶呤（MTX）協(xié)同作用,徹底抑制FLSs增生。為進(jìn)一步降低藥物全身性毒性,我們構(gòu)建以Fe3O4納米粒為基礎(chǔ)的藥物載體,利用其光熱效應(yīng)實(shí)現(xiàn)藥物的定位釋放,而光熱治療同時將與化療產(chǎn)生協(xié)同抗RA效果。在靶向納米載體設(shè)計(jì)中,面臨“尺寸效應(yīng)”、“PEG困境”等問題,我們首先通過實(shí)驗(yàn)優(yōu)化了靶向RA組織的最佳Fe3O4納米粒尺寸,并考察RA光熱治療（PTT）的可行性。在此基礎(chǔ)上,負(fù)載INF、MTX,構(gòu)建MTX-Fe3O4-S-PEG-INF納米載體,該載體在NIR激光下實(shí)現(xiàn)HS-PEG-INF的胞外智能脫落,有助于納米粒的細(xì)胞攝取。同時,F...
【文章來源】：江蘇大學(xué)江蘇省
【文章頁數(shù)】：83 頁
【學(xué)位級別】：碩士
【部分圖文】：
RA病理過程及作為納米藥物遞送的靶區(qū)Fig.1.1PathogenesisofRAandasthetargetregionofnanomedicne
NIR/pH 智能響應(yīng)納米粒用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎熱療-化療聯(lián)合治療的研究RA 中的 FLSs 不僅數(shù)量增加，而且細(xì)胞的行為永久性變化，通過增強(qiáng)分泌降解軟骨和骨組織的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）和組織蛋白酶來損傷關(guān)節(jié)。另外，F(xiàn)LSs 以及 T 細(xì)胞分泌破骨細(xì)胞分化因子（RANKL），并促進(jìn)破骨細(xì)胞分化和活化，導(dǎo)致骨糜爛。此外，免疫原 DKK-1 的產(chǎn)生通過抑制促進(jìn)合成代謝的成骨細(xì)胞活性的信號傳導(dǎo)途徑，來防止骨侵蝕的修復(fù)[16]（圖 1.2b）。這些細(xì)胞的持久表型通過 RA-FLSs 在關(guān)節(jié)炎小鼠模型中自發(fā)侵入人軟骨來證明。這種行為不僅在多次體外傳代后持續(xù)存在，而且最近的研究結(jié)果表明 FLSs 遷移到對側(cè)無細(xì)胞軟骨處，表明向受損軟骨組織的向性傾向[17]。另外，RA-FLSs 通過維持發(fā)炎關(guān)節(jié)中白細(xì)胞亞群的募集、存活和保留因子的協(xié)調(diào)表達(dá)來驅(qū)動持續(xù)的炎癥。在 RA 中，細(xì)胞凋亡被成纖維細(xì)胞衍生因子不適當(dāng)?shù)刈钄�。因此，RA 滑膜中的 FLSs 能夠產(chǎn)生持續(xù)的浸潤并產(chǎn)生 RA 中所見的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。
圖 1.3 與 RA 發(fā)病相關(guān)的 TNF-α 作用Fig.1.3 TNF-α actions relevant to the pathogenesis of RA圖 1.3 說明 RA 病灶中 TNF-α 的生物學(xué)作用，其主要由 RA 患者的炎性滑膜組織中的活化巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。被認(rèn)為在 RA 發(fā)病機(jī)理中重要的 TNF-α 的作用包括其誘導(dǎo)產(chǎn)生其他（同樣）促炎性細(xì)胞因子（途徑 1）的能力，以及其誘導(dǎo)產(chǎn)生和釋放趨化因子將白細(xì)胞從血液吸引到炎癥組織中（途徑 2），該過程通過關(guān)鍵整聯(lián)蛋白和粘附分子（VCAM-1）的上調(diào)而促進(jìn)。此外，下層關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨的破壞由蛋白水解酶和金屬蛋白酶的誘導(dǎo)引發(fā)，其從引起底層軟骨的破壞和破骨細(xì)胞再吸收活性的開始，進(jìn)而引起破壞軟骨下骨[19]（途徑 3）。最后在 RA 急性響應(yīng)階段，TNF-α 激活內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)病理血管的生成（途徑 4）。這些都是RA 疾病譜中公認(rèn)的成分，并且臨床實(shí)驗(yàn)解釋了 TNF-α 阻斷劑（英夫利昔單抗、依那西普和阿達(dá)木單抗）在患者中的廣泛作用[20]。此外，在多種其它慢性炎性疾病中特定治療 TNF-α 現(xiàn)在也認(rèn)為是有效的，包括青少年 RA，克羅恩病，牛皮癬，
本文編號：3506769
【文章來源】：江蘇大學(xué)江蘇省
【文章頁數(shù)】：83 頁
【學(xué)位級別】：碩士
【部分圖文】：
RA病理過程及作為納米藥物遞送的靶區(qū)Fig.1.1PathogenesisofRAandasthetargetregionofnanomedicne
NIR/pH 智能響應(yīng)納米粒用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎熱療-化療聯(lián)合治療的研究RA 中的 FLSs 不僅數(shù)量增加，而且細(xì)胞的行為永久性變化，通過增強(qiáng)分泌降解軟骨和骨組織的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）和組織蛋白酶來損傷關(guān)節(jié)。另外，F(xiàn)LSs 以及 T 細(xì)胞分泌破骨細(xì)胞分化因子（RANKL），并促進(jìn)破骨細(xì)胞分化和活化，導(dǎo)致骨糜爛。此外，免疫原 DKK-1 的產(chǎn)生通過抑制促進(jìn)合成代謝的成骨細(xì)胞活性的信號傳導(dǎo)途徑，來防止骨侵蝕的修復(fù)[16]（圖 1.2b）。這些細(xì)胞的持久表型通過 RA-FLSs 在關(guān)節(jié)炎小鼠模型中自發(fā)侵入人軟骨來證明。這種行為不僅在多次體外傳代后持續(xù)存在，而且最近的研究結(jié)果表明 FLSs 遷移到對側(cè)無細(xì)胞軟骨處，表明向受損軟骨組織的向性傾向[17]。另外，RA-FLSs 通過維持發(fā)炎關(guān)節(jié)中白細(xì)胞亞群的募集、存活和保留因子的協(xié)調(diào)表達(dá)來驅(qū)動持續(xù)的炎癥。在 RA 中，細(xì)胞凋亡被成纖維細(xì)胞衍生因子不適當(dāng)?shù)刈钄�。因此，RA 滑膜中的 FLSs 能夠產(chǎn)生持續(xù)的浸潤并產(chǎn)生 RA 中所見的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。
圖 1.3 與 RA 發(fā)病相關(guān)的 TNF-α 作用Fig.1.3 TNF-α actions relevant to the pathogenesis of RA圖 1.3 說明 RA 病灶中 TNF-α 的生物學(xué)作用，其主要由 RA 患者的炎性滑膜組織中的活化巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。被認(rèn)為在 RA 發(fā)病機(jī)理中重要的 TNF-α 的作用包括其誘導(dǎo)產(chǎn)生其他（同樣）促炎性細(xì)胞因子（途徑 1）的能力，以及其誘導(dǎo)產(chǎn)生和釋放趨化因子將白細(xì)胞從血液吸引到炎癥組織中（途徑 2），該過程通過關(guān)鍵整聯(lián)蛋白和粘附分子（VCAM-1）的上調(diào)而促進(jìn)。此外，下層關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨的破壞由蛋白水解酶和金屬蛋白酶的誘導(dǎo)引發(fā)，其從引起底層軟骨的破壞和破骨細(xì)胞再吸收活性的開始，進(jìn)而引起破壞軟骨下骨[19]（途徑 3）。最后在 RA 急性響應(yīng)階段，TNF-α 激活內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)病理血管的生成（途徑 4）。這些都是RA 疾病譜中公認(rèn)的成分，并且臨床實(shí)驗(yàn)解釋了 TNF-α 阻斷劑（英夫利昔單抗、依那西普和阿達(dá)木單抗）在患者中的廣泛作用[20]。此外，在多種其它慢性炎性疾病中特定治療 TNF-α 現(xiàn)在也認(rèn)為是有效的，包括青少年 RA，克羅恩病，牛皮癬，
本文編號：3506769
本文鏈接：http://sikaile.net/kejilunwen/cailiaohuaxuelunwen/3506769.html
最近更新
教材專著
