納米藥物輸送系統(tǒng)是癌癥化療最具前瞻性的平臺(tái)之一,具有獨(dú)特的物理化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì),如通過增強(qiáng)滲透與保留效應(yīng)提高藥物在實(shí)體瘤中的積聚、減少毒副作用等。聚合物載體由于其生物可降解、良好的生物相容性等優(yōu)點(diǎn)被廣泛研究,但是傳統(tǒng)的聚合物載體很難實(shí)現(xiàn)藥物在血液循環(huán)中穩(wěn)定輸送、靶向腫瘤位置、藥物可控釋放等關(guān)鍵目標(biāo)。為了達(dá)到這些要求,許多智能藥物載體被構(gòu)建用于抗癌藥物的投遞,它們對(duì)腫瘤組織微環(huán)境（pH、酶、氧化還原等）或外界環(huán)境（光等）刺激非常敏感,這些刺激能控制被封裝藥物的釋放�；诖�,本論文主要研究酶、氧化還原和近紅外光三種刺激因素,通過設(shè)計(jì)聚合物載體的分子結(jié)構(gòu),合成了三種新型的刺激響應(yīng)性藥物控釋系統(tǒng),并研究了它們對(duì)阿霉素和喜樹堿的控釋行為。具體內(nèi)容如下:（1）利用單體和對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-2）敏感的交聯(lián)劑,通過原位自由基聚合反應(yīng),制備了MMP-2響應(yīng)性的阿霉素納米膠囊。其直徑約為200 nm,結(jié)構(gòu)呈球形。在MMP-2的作用下,納米膠囊的聚合物囊壁被逐漸降解,從而提高了阿霉素的釋放速率和釋放總量。另外,阿霉素納米膠囊通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞后能順利從溶酶體中逃逸,然后有效殺死癌細(xì)胞。（2）利用單體... 

【文章來源】：北京化工大學(xué)北京市 211工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：91 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖１－１鹽酸阿霉素的結(jié)構(gòu)式??Ｆｉｇ．?１－１?Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ?ｆｏｒｍｕｌａ?ｏｆ?ＤＯＸ?－ＨＣ１??

Ｆｉｇ．?１－３?Ｄｉａｇｒａｍｍａｔｉｃ?ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｌｉｐｏｓｏｍｅ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ??月旨質(zhì)體（ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）屬于最簡單、使用時(shí)間最長的納米囊體［４２，４３］。它們由單層或??多層的天然或合成的脂類膜集合而成（如圖１－３所示）［４Ｇ］，具體可分為小單膜囊泡（直??徑為２５－５０?ｎｍ的單脂質(zhì)層）、大單膜囊泡和多層脂囊，脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)的整體尺寸約為??１００－１５０?ｎｍｔ３８］。脂質(zhì)體有很多優(yōu)點(diǎn)，如：提高藥物投遞效率；保護(hù)活性藥物，使其免??受環(huán)境因素的影響，避免被封裝藥物的早期降解；表面修飾容易，提高產(chǎn)品性能；有??效減少系統(tǒng)毒性；等等［４４１。另外，與游離藥物相比，脂質(zhì)體能明顯改變藥物的藥代動(dòng)??力學(xué)性質(zhì)，更好地溶解藥物使其具備良好的體內(nèi)生物分布［４５４７］。例如，負(fù)載阿霉素的??聚乙二醇（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ，ＰＥＧ）脂質(zhì)體相較于游離的阿霉素而言，使阿霉素在??血漿中的體積分布從１０００?Ｌ／ｍ２降到了?２．８?Ｌ／ｍ２［４８１。??１．２．１．２樹狀大分子??樹狀大分子（ｄｅｎｄｒｉｍｅｒｓ）是指從核心分子出發(fā)，不斷向外頻繁支化，從而得到??的多臂大分子

納米粒（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ?ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ＰＮＰｓ）是由可生物降解聚合物組成的尺寸１０－１０００?ｎｍ??的固體膠體粒子［５６，５７〗。根據(jù)ＰＮＰｓ的結(jié)構(gòu)，具體可分為納米微球（骨架型）和納米膠??囊（ｎａｎｏｃａｐｓｕｌｅｓ，ＮＣｓ，油藏型，如圖１－５所示［４Ｇ］）?［５８］。ＰＮＰｓ的制備方法大致可分??為兩類，即預(yù)成型聚合物分散系和直接聚合單體。預(yù)成型聚合物分散系的制備方法包??括溶劑蒸發(fā)、鹽析、納米沉淀、透析和超臨界流體技術(shù)，直接聚合單體的制備方法包??括乳化聚合、細(xì)乳液聚合、微乳液聚合、界面聚合和可控的自由基聚合［５９］。??最常用的合成聚合物包括聚乳酸（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃａｃｉｄ，ＰＬＡ）、聚乙醇酸（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｃ??ａｃｉｄ，ＰＧＡ）、聚（丙交酷－Ｃｏ－乙醇酸交醋）共聚物（ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｃ?ａｃｉｄ），ＰＬＧＡ）??聚己內(nèi)醋（ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ，ＰＣＬ）、ＰＥＧ、聚天冬氨酸（ｐｏｌｙａｓｐａｒｔｉｃａｃｉｄ，ＰＡＡ）等??［４Ｑ］。ＰＮＰｓ能提高藥物的儲(chǔ)存和在體內(nèi)的穩(wěn)定性，提高藥物有效載荷，使顆粒大小分??布更均勻，物理化學(xué)屬性更可控，有效延長藥物循環(huán)時(shí)間等［６Ｇ］。ＫｈｕｒｏｏｌＭ等人采用??復(fù)乳法制備了負(fù)載兩種藥物的ＰＬＧＡＮＰｓ

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]腫瘤內(nèi)科治療的現(xiàn)狀與發(fā)展[J]. 王德元.  中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志. 2017(31)
[2]喜樹堿及其衍生物藥理活性與合成研究進(jìn)展[J]. 羅興訓(xùn),李鵬,陳琴華.  中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào). 2017(07)
[3]腫瘤靶向性喜樹堿大分子前藥的制備及體外抗結(jié)直腸癌的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 潘剛,殷佩浩,劉濤,邱艷艷,范躍祖.  中國臨床藥理學(xué)雜志. 2016(22)
[4]阿霉素毒副作用機(jī)制及其防治研究進(jìn)展[J]. 時(shí)長淮.  實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志. 2013(03)
[5]抗癌藥物喜樹堿類衍生物的研究進(jìn)展[J]. 代魯平,宋春霞,邵先祥,張耀.  中國藥學(xué)雜志. 2010(23)
[6]緩控釋系統(tǒng)藥物釋放的數(shù)學(xué)模型研究進(jìn)展[J]. 陳力,劉硯韜,黃亮,張伶俐.  中國藥業(yè). 2008(11)
[7]阿霉素高聚物膠束的制備及其體外抗腫瘤活性研究[J]. 許向陽,周建平,李玲,施丹霞,盧是玥,楊潔,霍美蓉.  中國藥學(xué)雜志. 2008(07)
[8]關(guān)于抗腫瘤藥物分類的共識(shí)建議[J]. 孫燕.  循證醫(yī)學(xué). 2004(03)
[9]谷胱甘肽的耗竭與腫瘤細(xì)胞凋亡[J]. 王靜麗,趙臨襄,景永奎.  中國藥物化學(xué)雜志. 2003(06)

博士論文
[1]納米材料在乳腺癌診斷和治療中的應(yīng)用[D]. 丁潔.南京大學(xué) 2017
[2]酶響應(yīng)/激光響應(yīng)性介孔硅納米藥物控制釋放系統(tǒng)的構(gòu)建及生物學(xué)評(píng)價(jià)[D]. 劉云.重慶大學(xué) 2015
[3]刺激響應(yīng)性納米藥物控釋系統(tǒng)的制備及應(yīng)用研究[D]. 袁麗.復(fù)旦大學(xué) 2013
[4]復(fù)合功能型酸敏納米藥物運(yùn)載體系的制備及性質(zhì)研究[D]. 李飛.第四軍醫(yī)大學(xué) 2012

碩士論文
[1]喜樹堿對(duì)小鼠皮層神經(jīng)元神經(jīng)毒性的機(jī)制研究[D]. 萬亮琴.北京中醫(yī)藥大學(xué) 2015
[2]阿霉素復(fù)合脂質(zhì)納米圓盤的制備與性質(zhì)研究[D]. 郭艷余.哈爾濱工業(yè)大學(xué) 2014
[3]新型阿霉素前藥PEG-DOX的合成、表征及體內(nèi)外研究[D]. 茍鵬飛.浙江大學(xué) 2012
[4]羥基喜樹堿混合膠束給藥系統(tǒng)的制備及評(píng)價(jià)[D]. 葛建君.山東大學(xué) 2011
[5]鹽酸阿霉素納米脂質(zhì)體的制備及體外抗腫瘤研究[D]. 危麗雯.中南大學(xué) 2011
[6]柔紅霉素生物合成基因dnrV、dnrX的研究[D]. 宮倩.上海醫(yī)藥工業(yè)研究院 2006



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