目前臨床診斷中釓基造影劑的應用十分廣泛,然而其對人體的毒性無法忽視,因此研究者致力于低毒性造影劑的研發(fā)。氧化鐵納米顆粒（Iron Oxide Nanoparticles,IONP）因其超順磁性在磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging,MRI）中具有良好的暗對比效果,并且具有良好的生物相容性。隨著生物材料和分子影像技術的發(fā)展,IONP在MRI成像中的應用愈發(fā)廣泛。近年來,IONP在多模態(tài)成像和診斷治療一體化方面取得了進展。本文將以IONP的MRI成像機理、制備和表面修飾為基礎,闡述近年來IONP在MRI成像應用的研究成果和問題,期望IONP取得更好的發(fā)展。 

【文章來源】：化學進展. 2020,32(09)北大核心SCICSCD

【文章頁數(shù)】：10 頁

【部分圖文】：

a)頸動脈斑塊患者和b)健康人注射USPIO前和注射72 h后R2*成像[43]

高通透-滯留效應(Enhanced Permeation and Retention Effect,EPR)在納米顆粒靶向腫瘤遞送中的應用十分廣泛,EPR效應是指因腫瘤組織處血管內(nèi)皮細胞排列疏松、結構完整性差、缺乏淋巴回流、納米粒子更易富集在此[50, 51]。但是研究者發(fā)現(xiàn)雖然小尺寸納米顆粒(尺寸<15 nm)可以進入腫瘤組織深處,但伴隨外滲現(xiàn)象,蓄積不足。大尺寸納米顆粒(50～200 nm)易在腫瘤組織中蓄積,然而難以進入腫瘤組織深處,導致EPR效應在實際應用中效率很低。Wang等[52]制備了一種寡糖修飾的超小氧化鐵納米顆粒(Ultrasmall Iron Oxide Nanopaticles, uIONP)智能型造影劑,此造影劑在正常體液條件下為3.5 nm的的Fe3O4納米顆粒[53],表現(xiàn)出順磁性質,在MRI成像下顯示為亮效果,進入酸性環(huán)境的腫瘤組織中,此材料聚集成大顆粒,表現(xiàn)為超順磁性,在MRI成像下表現(xiàn)出暗效果。光子顯微成像顯示此智能造影劑可以進入腫瘤深處,增強了EPR效應;在乳腺癌模型鼠MRI成像中顯示出良好的T1效果和T2效果,兩種成像方式互相佐證,提高了腫瘤診斷的準確性(圖5)。但此造影劑在不同動物不同組織中的應用仍然有待探索。腫瘤細胞以不同于正常細胞的途徑代謝,產(chǎn)生的腫瘤微環(huán)境為納米顆粒靶向遞送提供了特征性的生理化學條件[54],如弱酸性環(huán)境[55, 56]、高基質金屬蛋白酶含量[57]、高谷胱甘肽(GSH)含量[58]等。這些條件為納米顆粒靶向遞送和基于納米顆粒的靶向載藥及治療提供了新思路。Lu等[59]制備了i-motif修飾的IONP,此納米顆粒在正常體液條件(pH=7.4)下為120 nm左右的氧化鐵組裝體(Responsive Iron Oxide Nanocluster Assembly,RIA),MRI成像下呈現(xiàn)暗效果,進入弱酸性環(huán)境(pH=5.5)下解聚為20 nm左右的RIA,在MRI成像下呈現(xiàn)亮效果。靜脈注射此顆粒至肝癌模型鼠,MRI成像觀察到肝癌組織呈現(xiàn)明顯的亮效果,正常肝組織呈現(xiàn)明顯的暗效果,對比較為明顯,有利于微小肝癌的診出[60]。

造影劑的發(fā)展軌跡如圖1所示。1983年,臨床上首次將陽性造影劑二乙三胺五乙酸釓(Gd-DTPA)用于腦部MRI診斷,取得了良好的效果[8]。自此以來,基于Gd的陽性造影劑的研究愈發(fā)廣泛。許多研究者以Gd-DTPA為基礎,用蛋白質[9]、脂質體[10]和聚合物[11]等高分子物質修飾,提高T1弛豫率的同時,也延長了此類造影劑的體內(nèi)半衰期[12],還有研究者制備了Gd2O3,提高了弛豫率,減弱其毒性[13]。然而,Gd類造影劑因Gd元素帶來的毒性仍不能忽視[14],因此,研究者嘗試采用多種低毒性造影劑。IONP因易于制備、低毒性、良好的生物相容性等優(yōu)點進入了研究者的視線,IONP粒徑在5～100 nm時,具有超順磁性,進行MRI成像時,縮短T2,呈現(xiàn)信號減弱狀態(tài)。1996年,IONP作為陰性造影劑應用于臨床,獲得了良好的暗對比效果[15]。與Gd類造影劑相比,IONP具有較低的毒性,對人體相對安全。隨著疾病臨床診斷要求的不斷提高,單純的IONP已無法滿足臨床診斷需求。因此,研究者采用一些生物活性分子(如葉酸、RGD肽段等)修飾IONP以提高其對疾病的靶向性[16]。以IONP為基,引入其他金屬元素(Gd、Mn、Au等)可制備成多模態(tài)造影劑以提高疾病診斷準確性[17]。近年來,由于IONP優(yōu)良的性能,研究者嘗試以IONP為基進一步修飾,使其達到診斷治療一體化[18],已成為研究熱點。表1 IONP制備方法對比[19～23]Table 1 Comparison of the preparation method of IONP[19～23] Preparation Methods Advantages Disadvantages Surface Property ref Coprecipitation Method Low needs of experiment conditions, short reaction time, easy to manipulate and low cost. Nonuniform diameter of products, large diameter and a poor monodispersity. Hydrophilia 19, 20 Thermal Decomposition Method High crystallinity of products, uniform diameter and a good monodispersity. The products are hydrophobicity and need to further modify. Hydrophobicity 21 Microemulsion Method Simple experimental installation, easy to manipulate and low energy consumption. Low productivity, low crystallinity of products, wide range of diameter distribution and high cost of solvent. Most of products are hydrophobicity. 22 Hydrothermal Method Easy to manipulate, high purity of products and high magnetism. High requirements of reaction temperature, pressure and device. Hydrophilia 23

【參考文獻】：
期刊論文
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