發(fā)布時(shí)間：2020-11-05 07:58

　　 隨著現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展,納米藥物載體由于可以改善藥物的水溶性,減小藥物毒副作用以及實(shí)現(xiàn)藥物緩釋控制等優(yōu)勢(shì),受到越來(lái)越多研究者的關(guān)注。然而由于很多腫瘤或者疾病都需要定時(shí)或者慢性的治療方式,而大多數(shù)的聚合物納米藥物都不能按需將藥物運(yùn)輸?shù)讲≌撞课?因此很多研究工作致力于在納米載體中加入一些對(duì)外界環(huán)境刺激具有響應(yīng)性的功能基團(tuán),這種可控藥物釋放體系由于具有實(shí)時(shí)控制藥物釋放的能力,成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域的重要研究方向之一�？煽厮幬镝尫胖饕ㄋ犴憫�(yīng),酶響應(yīng),光響應(yīng),磁響應(yīng),熱響應(yīng),還原響應(yīng),超聲響應(yīng)等多種方式,在所有這些響應(yīng)類型中,光響應(yīng)的藥物釋放體系受到很大關(guān)注,首先因?yàn)楣忭憫?yīng)的光源具有潔凈,無(wú)創(chuàng),高效等特征,其次光響應(yīng)主要通過(guò)與物體之間的非物理性接觸,可以實(shí)現(xiàn)時(shí)間和空間上的二維可控。然而,目前的大部分光響應(yīng)基團(tuán)都是紫外可見光激發(fā),這就極大的限制了其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用,因?yàn)樽贤饪梢姽獾慕M織穿透深度較低,其背景干擾較大,并且對(duì)正常組織也會(huì)造成一定的損傷。因此開發(fā)近紅外光響應(yīng)的納米載體并將其用于光控治療領(lǐng)域能在很大程度上改善以上缺陷,從而提高治療效果。本論文旨在開發(fā)近紅外光激發(fā)的有機(jī)納米載體,并將其應(yīng)用于活體治療領(lǐng)域。論文的研究?jī)?nèi)容包括以下三個(gè)部分:1、雙光子激發(fā)可降解的納米聚集體的設(shè)計(jì)、合成及其光控藥物釋放在本章中,我們?cè)O(shè)計(jì)并合成了一種兩親性的共聚物納米聚集體,這種納米聚集體具有高效的雙光子激發(fā)可降解的性質(zhì)。將常用的光敏基團(tuán)硝基芐基交替引入基于苯炔苯的聚合物主鏈中,然后在側(cè)鏈通過(guò)酯化反應(yīng)連接聚乙二醇得到兩親性結(jié)構(gòu),它在水中可以自組裝成納米聚集體,并且在800 nm雙光子光激發(fā)條件下能夠?qū)崿F(xiàn)雙光子激發(fā)的光降解。和單個(gè)分子相比,這些共聚物納米聚集體具有更大的雙光子吸收截面(4.55×10~7 GM),并且納米聚集體的聚集狀態(tài)使苯炔苯和硝基芐基之間能夠更容易發(fā)生能量轉(zhuǎn)移。由于較大的雙光子吸收截面和有效的能量轉(zhuǎn)移過(guò)程,這些納米聚集體在近紅外光激發(fā)條件下能夠快速降解,并且釋放被包覆的疏水性的藥物,因此可以有效用于光響應(yīng)納米藥物載體。我們還合成了主鏈不含硝基芐基的類似結(jié)構(gòu)作為對(duì)比,在同樣條件下用光照處理,結(jié)果表明它不能降解,因此說(shuō)明納米聚集體的解離主要由于硝基芐基的斷裂造成的。2、近紅外光響應(yīng)納米載體的制備及其光控siRNA釋放與~1O_2產(chǎn)生在本章中,我們?cè)O(shè)計(jì)并合成了一種光誘導(dǎo)電荷可變的共軛聚電解質(zhì)分子刷包覆上轉(zhuǎn)換納米粒子(UCNP@CCPEB)用于近紅外光激發(fā)條件下siRNA的釋放和單線態(tài)氧的產(chǎn)生。我們選擇一種共軛聚電解質(zhì)(CPE)作為納米載體,它是由剛性的共軛主鏈和帶電荷的柔性側(cè)鏈組成的,具有很多獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),例如它具有很強(qiáng)的光吸收能力,很好的光穩(wěn)定性以及本身具有較好的水溶性,更重要的是,共軛聚電解質(zhì)可以作為一種光敏劑產(chǎn)生單線態(tài)氧。由于陽(yáng)離子共軛聚電解質(zhì)(CCPE)側(cè)鏈帶許多正電荷可以負(fù)載核酸,因此CCPE可以將光敏劑分子和陽(yáng)離子納米載體集于一身。在此基礎(chǔ)上,我們進(jìn)一步引入分子刷型結(jié)構(gòu),因?yàn)檫@個(gè)結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈陽(yáng)離子數(shù)較多,具有很好的siRNA負(fù)載能力,同時(shí)側(cè)鏈的陽(yáng)離子還能夠減少共軛主鏈的聚集,進(jìn)一步增強(qiáng)其產(chǎn)生單線態(tài)氧的能力。然后通過(guò)季氨化作用將光敏基團(tuán)硝基芐基引入到共軛聚電解質(zhì)分子刷的側(cè)鏈,在光照條件下,側(cè)鏈能夠由陽(yáng)離子變?yōu)閮尚噪x子,從而實(shí)現(xiàn)siRNA的可控釋放。為了實(shí)現(xiàn)近紅外光激發(fā),提升組織穿透深度和信噪比,毒性也更低,我們還引入了無(wú)機(jī)的上轉(zhuǎn)換納米粒子(UCNP),因?yàn)閁CNP可以吸收近紅外光發(fā)射紫外可見光,從而激發(fā)共軛聚電解質(zhì)產(chǎn)生單線態(tài)氧,同時(shí)打斷硝基芐基實(shí)現(xiàn)siRNA的釋放。結(jié)果表明,合成的UCNP@CCPEB具有很好的穩(wěn)定性和siRNA負(fù)載能力(1 mol UCNP@CCPEB負(fù)載至少32.5mol siRNA),并且,它在980 nm近紅外光激發(fā)條件下能夠產(chǎn)生單線態(tài)氧,并且能夠釋放出約80%的siRNA。3、近紅外光響應(yīng)納米載體用于細(xì)胞與活體中的協(xié)同治療在本章中,我們利用上一章中已經(jīng)成功合成的光誘導(dǎo)電荷可變的陽(yáng)離子共軛聚電解質(zhì)分子刷包覆上轉(zhuǎn)換納米粒子(UCNP@CCPEB),將其用于細(xì)胞和活體層面的siRNA治療,光動(dòng)力治療以及二者的協(xié)同治療。細(xì)胞以及活體中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果都表明負(fù)載siRNA的UCNP@CCPEB在近紅外光輻照條件下能夠?qū)崿F(xiàn)siRNA的釋放和單線態(tài)氧的產(chǎn)生,并且在二者協(xié)同治療作用下和單一的治療方式相比能夠更加有效地抑制肺癌腫瘤(A549)的生長(zhǎng),進(jìn)一步證明它是一個(gè)有效的納米診療平臺(tái)。4、近紅外光響應(yīng)納米載體用于NO和~1O_2協(xié)同釋放的光動(dòng)力治療在本章中,我們通過(guò)簡(jiǎn)單的方法合成了一種近紅外光激發(fā)可同時(shí)釋放NO和單線態(tài)氧的納米載體。在上述共軛聚合物分子刷的側(cè)鏈通過(guò)季氨化作用形成SNO引入NO供體,在紫外光輻照條件下能夠有效釋放NO,同時(shí),共軛主鏈在光照條件下能夠產(chǎn)生單線態(tài)氧,這樣可以解決乏氧條件下由于氧氣的消耗光動(dòng)力治療效果較差的問(wèn)題,同時(shí),為了實(shí)現(xiàn)近紅外光激發(fā),我們引入808 nm光激發(fā)的無(wú)機(jī)上轉(zhuǎn)換納米粒子(UCNP)。在近紅外光激發(fā)條件下,這種有機(jī)/無(wú)機(jī)雜化納米粒子能夠有效釋放NO和單線態(tài)氧,這就證明它有望作為納米診療平臺(tái)在乏氧區(qū)域?qū)崿F(xiàn)更好的治療效果�？傊�,在本論文中我們?cè)O(shè)計(jì)合成了一系列近紅外光激發(fā)條件下可以實(shí)現(xiàn)較好治療效果的有機(jī)納米載體,并且進(jìn)一步研究了該類材料在細(xì)胞及活體層面的治療效果,獲得了一些具有創(chuàng)新意義的研究成果,為有機(jī)/無(wú)機(jī)雜化納米載體在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
【學(xué)位單位】：南京郵電大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：TB383.1;R943
【部分圖文】：

兩親性嵌段共聚物形成的聚合物納米藥物運(yùn)輸體系及其特（Micelles）兩親性的嵌段共聚物在水溶液中通過(guò)自組裝形成的包載疏水性的藥物，避免藥物被單核巨噬細(xì)胞吞噬其具有更好的水溶性和生物相容性。通常，這種核納米形態(tài)不同的是，聚合物膠束具有臨界膠束濃度（力學(xué)穩(wěn)定狀態(tài)，在稀釋到 CMC 以下，膠束就會(huì)分解聚合物的結(jié)構(gòu)以及聚合物鏈之間的相互作用。然而，這使得它們稀釋后也不易改變聚集狀態(tài)，從而可以進(jìn)的納米載體，并且已被證明可以有效運(yùn)輸疏水性體使其進(jìn)一步功能化，實(shí)現(xiàn)靶向或響應(yīng)型運(yùn)輸。

刺激響應(yīng)藥物釋放的可打斷的連接鍵，其中每個(gè)分子中的虛線部分代表在相打斷的部分[10]。.4 酸可降解的負(fù)載 siRNA 的納米載體的制備及在酸激發(fā)條件下 siRNA 的釋

6.4 酸可降解的負(fù)載 siRNA 的納米載體的制備及在酸激發(fā)條件下 siRNA 的釋重 pH 響應(yīng)的聚合物-DOX 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)以及它們?cè)诓煌?pH 刺激條件下的細(xì)胞內(nèi)藥物釋放[14].
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本文編號(hào)：2871351