阿爾茲海默癥(AD)是一種常見神經退行性疾病,以記憶和認知能力不斷退化為特征。隨著病程的發(fā)展,AD患者逐步喪失記憶以及生活自理能力,最后在巨大的身心痛苦下過早死亡。然而,目前已上市的AD治療藥物不能有效阻止AD的病程發(fā)展,導致患者在飽受疾病折磨的同時承受著沉重的經濟負擔。隨著世界人口老齡化的日益加劇,AD的發(fā)病率不斷攀升,開發(fā)有效的AD治療藥物迫在眉睫。目前,淀粉樣蛋白(Aβ)的沉積被認為是AD發(fā)病主要的因素。許多研究表明,Aβ沉積引起的神經毒性介導了突觸丟失、氧化應激、內質網應激等一系列事件。因此,抑制Aβ的沉積可能可以有效地預防或治療AD。本文分為以下三章:第一章:簡要概括了AD的癥狀及其病理特征。闡述了AD的主要致病機制-淀粉樣蛋白級聯(lián)假說,包括Aβ的形成及其毒性。隨后主要探討了AD治療藥物的現狀、血腦屏障作用機制、藥物透過血腦屏障的方式以及納米藥物在AD治療中的應用前景。最后,闡明了本研究的選題意義及目的。第二章:設計合成了三種具有腦靶向功能、新穎形貌的納米硫,分別是RVG修飾的蝸殼狀納米硫(RVG@Met@VS)、蝌蚪狀納米硫(RVG@Met@TS)和球狀納米硫(RVG@Met@SS)。分別研究了不同形貌的納米硫對Aβ的以及Aβ-Cu~(2+)復合物聚集的抑制作用。發(fā)現RVG@Met@SS由于其獨特的小尺寸效應,具有最佳的抑制效果,能夠有效地保護SH-SY5Y細胞免受Aβ-Cu~(2+)復合物毒性的損害。體內外實驗證明,不同形貌的納米硫穿越血腦屏障(BBB)到達靶向腦實質的能力具有顯著差異。此外,Morris水迷宮測試結果證明,經過RVG@Met@SS治療后的AD小鼠認知水平得到明顯改善。以上的實驗結果表明,RVG@Met@SS可以作為一種潛在的AD治療藥物。第三章:BBB限制了大多數藥物進入腦部,因此,如何有效和安全地使藥物透過BBB是治療AD的關鍵。有研究表明,空氣核微泡在超聲脈沖作用下會發(fā)生一系列形變而最終崩毀,隨之產生的沖擊力會通過一些分子機制引起B(yǎng)BB的通透性增強。將槲皮素修飾的納米硫鑲嵌(Qc@SNPs)在微泡外殼,制備了功能化微泡(Qc@SNPs-MB)。Qc@SNPs-MB在超聲的作用下被瞬間爆破,產生的“聲孔效應”可以引起B(yǎng)BB的短暫開放。同時,Qc@SNPs從破環(huán)的外殼中釋放,穿越開放后的BBB。實驗表明,這種給藥方式可以有效地提高納米被神經細胞攝取的效率,并且安全地打開BBB傳遞納米藥物到達腦實質。內質網應激是由于蛋白質錯誤折疊和聚集所引起的,被認為與AD的發(fā)病有關。體外實驗證明,Qc@SNPs可以有效降低細胞內由毒胡蘿卜素引起的內質網應激,減少由內質網應激引起的細胞凋亡、炎癥反應、鈣離子失衡以及氧化應激,保護神經細胞。經過Qc@SNPs治療后,AD小鼠認知水平得到顯著的提高,腦部的Aβ含量水平以及神經元丟失的情況有所減少。以上的實驗結果表明,Qc@SNPs-MB結合超聲的藥物遞送方式是有效而且安全的。同時,靶向于內質網應激的Qc@SNPs可能是一種治療AD的潛在藥物。
【學位單位】：暨南大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：TB383.1;TQ460.1
【部分圖文】：

圖 1-1. 淀粉樣前體蛋白（APP）的水解加工途徑。Figure 1-1. Proteolytic processing pathways of the amyloid precursor protein (APP)[

USPIO-MB 介導和監(jiān)測 BBB 的滲透。（A）USPIO-MB 靜脈輸注前后的多普勒超聲圖像。的 USPIO-MB 破壞時，BBB 上的 USPIO 沉積的 MR 成像。（C）R2*值增加的量化。（D）腦組織，確認 USPIO 納米粒子（箭頭）在 BBB 和中樞神經系統(tǒng)內的沉積。

圖 1-3. 模擬肽功能化的金納米粒的設計。. Design of peptide hybrid-functionalized AuNPs. Peptide inhibitors VVIA and LVFFsequence, and LPFFD is derived from LVFFA[85].
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本文編號：2859536