發(fā)布時(shí)間：2020-10-16 19:53

　　 研究背景:隨著納米技術(shù)的不斷發(fā)展,近年來大批新型的納米材料不斷涌現(xiàn)并應(yīng)用于腫瘤的成像與治療研究之中。在眾多的納米材料中,金納米顆粒(AuNPs)作為一種非常有前景的腫瘤診療材料,廣泛應(yīng)用于光熱療法、放射治療以及光聲成像(Photoacoustic imaging,PAI)和計(jì)算機(jī)斷層掃描成像(Computed tomography,CT)等研究中。有研究發(fā)現(xiàn),小粒徑的AuNPs進(jìn)入實(shí)體腫瘤后還會(huì)回流到血液中或是轉(zhuǎn)移到周邊組織,嚴(yán)重降低了粒子的腫瘤富集量,而大粒徑的金納米聚集體則不容易穿透血管,被滯留在細(xì)胞基質(zhì)中,更加有利于其在腫瘤組織中富集。當(dāng)金納米聚集體粒徑達(dá)到50 nm以上時(shí)會(huì)有較強(qiáng)的近紅外區(qū)等離子共振吸收,可以進(jìn)行腫瘤光聲成像及光熱治療。此外,由于金納米聚集體在腫瘤部位滯留時(shí)間延長,還可以增強(qiáng)腫瘤CT成像及放射治療的效果。到目前為止,利用腫瘤微環(huán)境(pH響應(yīng)或酶響應(yīng)的AuNPs)觸發(fā)或DNA介導(dǎo)等方法可使AuNPs發(fā)生在體聚集,但這些內(nèi)源性刺激觸發(fā)AuNPs聚集的方法均存在著不足之處。如由于生物內(nèi)環(huán)境的復(fù)雜性,腫瘤微環(huán)境刺激的方法容易引起AuNPs發(fā)生非特異性聚集,另外由于血液中含有大量核酸內(nèi)切酶,DNA方法很難真正應(yīng)用于活體實(shí)驗(yàn)中。因此,如何實(shí)現(xiàn)在體AuNPs可控自組裝或聚集,并將之應(yīng)用于腫瘤診療研究目前仍然是一大難題。研究目的:發(fā)展一種在體觸發(fā)金納米顆粒可控聚集的新方法,并探索其在腫瘤成像及治療方面的應(yīng)用研究。研究方法:在第一部分研究中,首先通過在小粒徑金納米顆粒(~20.5 nm)表面聚乙二醇(PEG)末端修飾一種小分子光敏感基團(tuán)雙吖丙啶(diazirine),制備得到光響應(yīng)的金納米顆粒(dAuNPs)。利用diazirine對波長405 nm激光的敏感性,實(shí)現(xiàn)dAuNPs在腫瘤內(nèi)的可控聚集。由于dAuNPs聚集體在近紅外區(qū)域存在較強(qiáng)的吸收,可以進(jìn)一步開展腫瘤光聲成像及光熱治療研究。第二部分研究中,為了進(jìn)一步提高dAuNPs在腫瘤的攝取量,金納米顆粒表面PEG末端不僅修飾了光敏感基團(tuán)diazirine,還引入了腫瘤靶向基團(tuán)葉酸(folate,FA),制備得到了具有腫瘤主動(dòng)靶向的光響應(yīng)型金納米顆粒(dAuNP-FA)。小粒徑dAuNP-FA通過EPR(Enhanced Permeability and Retention)效應(yīng)被動(dòng)靶向及葉酸主動(dòng)靶向到腫瘤區(qū)域后,通過405 nm激光的刺激,研究dAuNP-FA聚集體在腫瘤組織內(nèi)的滯留時(shí)間變化,并且探索其在腫瘤CT成像及放射治療中的應(yīng)用研究。研究結(jié)果:體外研究發(fā)現(xiàn),dAuNPs溶液經(jīng)405 nm激光照射不同時(shí)間后,會(huì)發(fā)生不同程度的聚集,隨著照射時(shí)間的延長,聚集程度逐漸增加。小鼠活體實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),dAuNPs經(jīng)尾靜脈注射入小鼠體內(nèi)后,采用405 nm激光照射腫瘤部位可觸發(fā)腫瘤部位dAuNPs聚集,增強(qiáng)腫瘤部位的光聲成像信號,并提高腫瘤部位在808 nm激光照射下的光熱升溫效果,將腫瘤組織完全熱消融,阻止腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。在此基礎(chǔ)上,通過在dAuNPs表面修飾具有腫瘤靶向功能的葉酸后(dAuNP-FA),可大大提高腫瘤細(xì)胞對dAuNPs的攝取量�；铙w研究結(jié)果表明,dAuNP-FA經(jīng)尾靜脈注射到小鼠體內(nèi)后,采用405 nm激光照射腫瘤部位,可使dAuNP-FA在腫瘤組織內(nèi)的滯留時(shí)間明顯延長,不僅可以拓寬腫瘤CT成像的時(shí)間窗口,同時(shí)還顯著增強(qiáng)了放療對腫瘤細(xì)胞DNA的損傷,有效地抑制了腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。結(jié)論:通過在金納米顆粒表面策略性修飾光敏感基團(tuán)diazirine,成功構(gòu)建了一系列光敏感的納米分子探針,利用405 nm激光的刺激,實(shí)現(xiàn)了活體腫瘤內(nèi)觸發(fā)金納米顆粒的聚集,不僅有效提高了腫瘤的光聲和CT成像效果,而且還顯著增強(qiáng)了腫瘤的光熱治療和放射治療效果,為實(shí)現(xiàn)腫瘤診斷與治療的一體化提供了新思路。
【學(xué)位單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R73-3;TB383.1
【部分圖文】：

當(dāng)顆粒的表面的光敏感基團(tuán)越多時(shí)，在光刺激之后，會(huì)產(chǎn)生更多的卡賓活性中間體，大大增加了其在金納米顆粒之間發(fā)生插入反應(yīng)的概率。圖1.3 不同摩爾比例的[DA]/PEG-NH2金納米顆粒405 nm激光照射之后的水合粒徑分布圖（a）和紫外吸收光譜（b）Figure 1.3 Hydrodynamic size (a) and absorption spectra (b) of dAuNPs with different[DA]/[PEG-NH2] ratios upon 405 nm laser treatment.

液中所含的顆粒數(shù)目越多，顆粒與顆粒之間相互碰撞概率越大是否會(huì)更加有利于納米顆粒之間插入反應(yīng)？為了回答這個(gè)問題，我們將不同濃度的dAuNPs進(jìn)行405nm激光照射后，用DLS及紫外光譜進(jìn)行表征。由圖1.4（a）我們可以看出，隨著體系中dAuNPs的濃度升高，照射后的金納米顆粒的水合粒徑會(huì)更大，圖1.4（b）的吸收光譜數(shù)據(jù)也表明高濃度的dAuNPs在照后會(huì)產(chǎn)生更強(qiáng)的近紅外區(qū)吸收。這說明隨著金納米顆粒的濃度升高，會(huì)更加有利于納米顆粒之間發(fā)生光交聯(lián)反應(yīng)，從而增強(qiáng)聚集的程度。圖 1.4 不同濃度的 dAuNPs 用 405 nm 激光照射之后的水合粒徑分布圖（a）和紫外吸收光譜（b）Figure 1.4 Hydrodynamic size (a) and absorption spectra (b) of different concentrations dAuNPsupon 405 nm laser treatment.（5）405 nm激光照射時(shí)間對光觸發(fā)金納米顆粒聚集的影響。如圖1.5（a）所示，當(dāng)采用1 w/cm2功率密度的405 nm激光對dAuNPs溶液進(jìn)行照射，隨著照射時(shí)間的延長，金納米顆粒的水合粒徑會(huì)逐漸變大，25 min照射后平均水合粒徑可達(dá)約346 nm。并且從紫外吸收光譜圖1.5（b）也能看出，在照射15 min以上時(shí)，金納米顆粒在近紅外光區(qū)的吸收具有更明顯的照射時(shí)間依賴性，照射時(shí)間越長

圖 1.5 dAuNPs 光照不同時(shí)間后的水合粒徑分布圖（a）、紫外吸收光譜（b）和透射電鏡圖（c）Figure 1.5 Hydrodynamic size profiles (a), absorption spectra (b) and TEM images (c) of dAuNPsbefore and after illuminated with 405 nm laser different periods of time（6）光觸發(fā)金納米顆粒聚集體穩(wěn)定性研究
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本文編號：2843701