腫瘤是威脅人類健康的重要疾病,目前主要的治療方式包括手術(shù)治療、化療和放射療等�；�,無論手術(shù)前或術(shù)后使用,相對(duì)于局部控制而言都有顯著的優(yōu)勢(shì);順鉑類化合物在化療方面發(fā)揮著重大作用,具有廣譜和高效抗腫瘤特性,然而由于順鉑的毒副作用和耐藥性問題嚴(yán)重制約了順鉑的使用范圍和實(shí)際療效。因此,為了解決順鉑藥物的治療瓶頸,不同種類的二價(jià)鉑化合物相繼出現(xiàn),如卡鉑、奧沙利鉑等;隨后還相繼出現(xiàn)了不同種類的四價(jià)鉑,如四價(jià)還原鉑和四價(jià)光敏鉑。這些藥物尤其是四價(jià)鉑類藥,雖然在沒有外界的刺激下,保持它們惰性特點(diǎn),進(jìn)而降低毒副作用,但它們的血液循環(huán)時(shí)間,腫瘤富集程度以及藥效發(fā)揮能力仍然處于較低的水平。基于此,本文主要以四價(jià)還原鉑或者四價(jià)光敏鉑為出發(fā)點(diǎn),開發(fā)不同形式的含鉑多功能納米載體,旨在探究不同形式下的含鉑納米藥物對(duì)于腫瘤的治療和診斷,為腫瘤治療提供新型可行的方案。具體研究成果有以下四個(gè)方面:首先利用介孔二氧化硅納米粒(MSN)多孔的特性和安全性,在其表面修飾上具有靶向功能的乳糖和親水性的PEG,然后將四價(jià)還原鉑以共價(jià)鍵的方式鍵合到MSN的孔道內(nèi)。所制備的乳糖靶向MSN-P/LA-Pt納米藥物載體由于有PEG的存在,提高了材料在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間,使含鉑納米載體充分利用高通透性和滯留(Enhanced Permeability and Retention,EPR)效應(yīng)。同時(shí)乳糖的靶向功能使含鉑納米藥物可以主動(dòng)的在腫瘤部位有效地蓄積。由于在化學(xué)鍵鍵合四價(jià)鉑和MSN孔道的雙重保護(hù)作用,有效地避免了鉑藥的早期釋放和與血液中的活性成分反應(yīng)釋放二價(jià)鉑而導(dǎo)致的系統(tǒng)毒性。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均證明MSN-P/LA-Pt對(duì)于肝癌治療具有潛在的應(yīng)用前途。其次,利用mPEG引發(fā)AGE開環(huán)制備出了兩親性的高分子聚合物,在其側(cè)鏈鍵合了還原性四價(jià)鉑,再包裹光敏劑TPP,制備了 PolyPt@TPP納米膠束。該材料通過電鏡表征可以發(fā)現(xiàn),當(dāng)鉑釋放后依然保持了其膠束結(jié)構(gòu),可以有效地提高TPP在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間,同時(shí)鉑釋放后TPP依然可以產(chǎn)生活性氧。通過細(xì)胞內(nèi)吞和細(xì)胞毒性、溶酶體標(biāo)記、活性氧檢測(cè)等實(shí)驗(yàn)證明了 PolyPt@TPP在細(xì)胞層面都達(dá)到了材料設(shè)計(jì)的目標(biāo)。在動(dòng)物水平上證明了 PolyPt@TPP在光照條件下可以有效地抑制腫瘤的生長(zhǎng),其治愈率高達(dá)66.7%。另外通過與順鉑等其它小分子藥物對(duì)比可以發(fā)現(xiàn),含鉑納米藥物PolyPt@TPP對(duì)于系統(tǒng)毒性較低。然后,利用光敏四價(jià)鉑前藥與去甲斑蝥素合成聚合物雙藥單體,并成功合成了光可激活主鏈雙藥的高分子。高分子可以自組裝形成納米膠束,不但提高了藥物在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間,還能有效降低毒副作用。通過實(shí)驗(yàn)證明,在光照下可以有效提高藥物釋放速率且在黑暗條件下穩(wěn)定。Western Blot實(shí)驗(yàn)證明材料對(duì)P-Akt蛋白的激活有促進(jìn)作用;間接證明了去甲斑蝥素抑制鉑損傷DNA修復(fù)的功能。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示了雙藥協(xié)同治療的效果。通過藥物介導(dǎo)CT成像指導(dǎo)在動(dòng)物水平上的腫瘤抑制實(shí)驗(yàn),相比于順鉑組和高分子納米藥物黑暗組抑瘤效果較好,光照條件下的高分子納米藥物具有75%的治愈率,且小鼠生存質(zhì)量沒有受到影響。最后,利用Pt(Ⅳ)-Ⅰ的抗癌活性、成像性和良好的逆轉(zhuǎn)耐藥性的功能。以Pt(Ⅳ)-Ⅰ和生物素的鍵合,制備出的Bio-Pt-Ⅰ納米膠束具有緩釋作用和還原響應(yīng)性的功能。通過對(duì)不同種類的細(xì)胞的體外毒性實(shí)驗(yàn)可以看出Bio-Pt-Ⅰ對(duì)多種細(xì)胞具有較好的效果,且對(duì)耐藥細(xì)胞依然效果較好。體內(nèi)的CT成像效果可以看出,Bio-Pt-I的成像效果輪廓清晰,與Bio-Pt-Cl形成了鮮明的對(duì)比。Bio-Pt-Ⅰ對(duì)建立的PDX肝癌模型的腫瘤體積的增長(zhǎng)起到了很好的抑制作用,并且達(dá)到了 40%的治愈率。對(duì)建立的CDXA549和A549/DDP耐藥細(xì)胞模型,Bio-Pt-Ⅰ對(duì)A549組的治愈率達(dá)到了 60%;對(duì)于A549/DDP組的治愈率達(dá)到了 40%。
【學(xué)位單位】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R730.5;TB383.1;TQ460.1
【部分圖文】：

洰ｉ邋＋邋Ｈ，、ＣＩ逡逑ｔｒａｎｓｐｌａｔｉｎ逡逑圖１．２反鉬的合成步驟１１１１逡逑順鈾主要作用位點(diǎn)是ＤＮＡ，待其進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與細(xì)胞核內(nèi)的ＤＮＡ發(fā)生交聯(lián)逡逑進(jìn)而影響細(xì)胞的正常分裂和轉(zhuǎn)錄等。［１４］由于順鉑含有兩個(gè)離去基團(tuán)氯離子，順逡逑鉑上的氯離子與體內(nèi)的氯子存在如下的動(dòng)態(tài)平衡：當(dāng)順拍在體內(nèi)循環(huán)時(shí)，由于細(xì)逡逑胞外的氯離子濃度較高，順鈾上的氯離子不會(huì)離去，而當(dāng)順鉑進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)部或逡逑者在較低的氯離子環(huán)境中，氯離子就會(huì)離去。當(dāng)順鉑的氯子離去后，順粕會(huì)與細(xì)逡逑＾邐ｌＯＯｍＭＬＣＩｌ逡逑ＡＴＰ７Ａ邐ｊ逡逑ｊ逡逑ＣＴＲＩ＾Ｐ邋ｈｎ／、。＜？邋［Ｈ．？／邋＼丨邋ｊ邋＜？邋Ｉ邋ｈＶ邋Ｖ．邋邐邐邐？邐／邋Ｔｒ？ｎ？＜ｒｉｐｔｌｏ？，邐Ｔ邐％逡逑Ｖ邐Ｔ邋ｖ邋Ｉ逡逑ｐｌＭ邋：；＜：］）邋％邋ｖ＾ｉｊｒ逡逑Ｌｅａ？邋ａｃｔｉｖｅ逡逑圖１．３順鉑的水解過程１２１逡逑胞內(nèi)的水分子形成水合物進(jìn)而與細(xì)胞內(nèi)鳥嘌呤的７位上的Ｎ結(jié)合（如圖１．３所示）。逡逑ｔｕ］順鈾與ＤＮＡ交聯(lián)存在多種交聯(lián)方式，交聯(lián)方式主要有以下四種情況如圖１．４逡逑所示：（ａ）鍵間交聯(lián)；（ｂ）邋１

邐Ｔ邋ｖ邋Ｉ逡逑ｐｌＭ邋：；＜：］）邋％邋ｖ＾ｉｊｒ逡逑Ｌｅａ？邋ａｃｔｉｖｅ逡逑圖１．３順鉑的水解過程１２１逡逑胞內(nèi)的水分子形成水合物進(jìn)而與細(xì)胞內(nèi)鳥嘌呤的７位上的Ｎ結(jié)合（如圖１．３所示）。逡逑ｔｕ］順鈾與ＤＮＡ交聯(lián)存在多種交聯(lián)方式，交聯(lián)方式主要有以下四種情況如圖１．４逡逑所示：（ａ）鍵間交聯(lián)；（ｂ）邋１，２－鏈內(nèi)交聯(lián)；（ｃ）邋１，邋３－鏈內(nèi)交聯(lián)；（ｄ）蛋白－Ｐｔ－ＤＮＡ逡逑交聯(lián)�！荆保担蒎义希插义�

并且進(jìn)入細(xì)胞后還要面臨谷胱甘肽等的解毒作用。［２（），２１１因此，為了逡逑解決順鉑的毒副作用和較低的化療效率，目前又陸續(xù)以順鉑分子為原型開發(fā)出了逡逑不同種類的鉑類抗癌小分子化合物。如圖１．５所示，上面三個(gè)分別為順鉬，卡鉑逡逑和奧沙利鉑，它們?nèi)齻�(gè)在世界被廣范的應(yīng)用，其中順怕還是應(yīng)用范圍最廣的；而逡逑下面三個(gè)奈達(dá)鉑，樂鉑和舒鉑分別被應(yīng)用于日本、中國(guó)和韓國(guó)。［２２］卡鉑逡逑（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）是第二代怕類抗癌藥物，其上市時(shí)間是１９８６年，上市地點(diǎn)是英國(guó)；逡逑１９８９年在美國(guó)經(jīng)ＦＤＡ批準(zhǔn)卡鉑上市，而我國(guó)是在１９９０批準(zhǔn)卡怕在國(guó)內(nèi)使用，逡逑其主要產(chǎn)品包括怕粉和針劑［４］。卡鉑和ＤＮＡ作用方式與順柏相同，但是它的耳逡逑毒性、腎毒性、神經(jīng)毒性和胃腸道反應(yīng)明顯低于順鉑，是近年來廣泛受到重視的逡逑新藥，它與順鉑一樣同屬細(xì)胞周期非特異性藥物�？ㄣK主要是與細(xì)胞核內(nèi)ＤＮＡ逡逑上的0６原子和鳥嘌呤的Ｎ７ｉ發(fā)生交聯(lián)作用

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本文編號(hào)：2828535