多種有機金屬配合物具有優(yōu)異的抗癌效果,如已經(jīng)進入臨床應用的鉑配合物。研究發(fā)現(xiàn)某些銅-有機配合物同樣具有潛在的抗腫瘤活性。然而銅-有機配合物存在毒性大、溶解性差以及給藥困難的問題,且小分子化合物在體內(nèi)的循環(huán)時間較短,極易被肝腎等器官清除,難以在腫瘤組織聚集。另外,由于有機金屬配合物的毒性缺乏癌細胞選擇性,在殺腫瘤細胞的同時也會殺死正常細胞,導致嚴重的毒副作用。因此,有機金屬配合物的靶向輸送和控制釋放是它們實現(xiàn)臨床應用的關鍵。對此,論文提出以白蛋白為模板“一步法”制備有機金屬配合納米顆粒,利用白蛋白良好的生物相容性,實現(xiàn)其體內(nèi)長循環(huán),通過腫瘤的EPR效應和白蛋白受體介導的內(nèi)吞作用使納米顆粒靶向于腫瘤,同時解決金屬配合物難以給藥和缺乏腫瘤靶向的問題。同時,論文還設計了銅離子響應的聚合物前藥納米顆粒與CuS納米顆粒聯(lián)合給藥,通過光照在腫瘤原位生成銅有機配合物抗癌藥物,實現(xiàn)選擇性控制釋放,減少藥物的毒副作用。另外,還提出通過制備ROS響應的聚合物前藥裝載光敏劑構建光控釋放納米藥物,通過在光照的條件下產(chǎn)生大量的ROS釋放抗癌藥物,實現(xiàn)藥物在瘤內(nèi)的可控釋放。首先,本論文以牛血清白蛋白(BSA)為模版,利用5-硝基-8羥基喹啉(NQ)與銅離子的配位“一步法”制備了 BSA包裹的Cu和NQ配合物納米藥物BSA/Cu/NQ。DLS和電鏡測試表明制備的納米藥物的粒徑在70 nm左右,適合在血液內(nèi)循環(huán)并通過腫瘤的EPR效應在腫瘤內(nèi)聚集。其表面電勢為-12.7 mV,有利于納米顆粒避免被MPS清除,獲得較長的血液循環(huán)時間。BSA/Cu/NQ納米藥物可以有效地被腫瘤細胞內(nèi)吞,并擴散在溶酶體中,從而導致了很強的細胞毒性。相比于游離的NQ和NQ+Cu(Ⅱ)配合物,BSA/Cu/NQ納米藥物對4T1腫瘤細胞的IC50值大大降低,分別為前者的1/36和1/9。同時,BSA/Cu/NQ納米藥物具有較長的體內(nèi)循環(huán)時間和良好腫瘤靶向性能。因此,在原位4T1乳腺腫瘤小鼠模型中,BSA/Cu/NQ納米藥物的抑瘤效率要遠高于游離的NQ,達到了 76.8%,并且沒有引起明顯的全身毒性。由于其體內(nèi)抑瘤效果好和毒副作用低,這種簡易方法制備的金屬-有機配合物納米藥物在臨床轉化方面具有很大的潛力。同時,這個方法也可以用來制備其他難溶性的金屬-有機配合物納米藥物,實現(xiàn)金屬-有機物藥物的全身給藥。其次,論文建立了一種通過聯(lián)合給藥來實現(xiàn)金屬有機配合物可控釋放的策略。論文合成了銅粒子響應的聚合物前藥納米顆粒(PNQMA)與CuS納米顆粒(PEG-CuS),二者均具有30 nm左右的粒徑,可進入深層腫瘤組織。PEG-CuS納米顆粒經(jīng)靜脈注射入血后在腫瘤部位積累,之后再注射PNQMA納米顆粒,四小時后輔以808 nm光照,可使PEG-CuS納米顆粒在光照下釋放游離銅離子,促使PNQMA納米顆粒中的酯鍵斷裂,釋放出游離的NQ,同時游離銅離子結合NQ生成高毒性的NQ+Cu(Ⅱ)配合物,對腫瘤有很好的抑制效果(抑制率83%)。此外,由于PEG-CuS納米顆粒在不接受光照時不易釋放銅離子,而且正常組織中銅含量不高,故在機體的其他未受光照的正常部位,PEG-CuS與PNQMA均不足以形成NQ+Cu(Ⅱ)配合物,不會引發(fā)較大的毒副作用。論文初步證明銅離子響應聚合物前藥納米顆粒(PNQMA)與CuS納米顆粒(PEG-CuS)聯(lián)合給藥能夠提高藥物的選擇性,在提高療效的同時,降低毒作用。最后,論文合成了一種ROS響應的兩親性聚合物前藥,利用它包載光敏劑Ce6,構建了一種光控釋放的納米藥物。該兩親性聚合物前藥負載光敏劑Ce6能在水中形成30納米左右的納米顆粒。光照下納米顆粒能線性釋放抗癌藥物。相比于游離的CPT和Ce6,負載Ce6的納米顆粒在接受660nm光照后具有大幅提高的細胞毒性,在無光照條件下對正常細胞的毒性很低。載藥納米顆粒能夠有效地靶向腫瘤,基于原位4T1乳腺腫瘤小鼠模型的抑瘤實驗表明,在660nm光照下納米顆粒PTSM-C表現(xiàn)非常好的抗癌效果,并且無明顯的毒副作用。本工作不僅提供了一種高效抗癌納米藥物,同時為光控釋放納米藥物的設計提供了一種新的方法。
【學位單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：TB383.1;O641.4;TQ460.4
【部分圖文】：

合物可以抑制腫瘤細胞的分離、侵襲、轉移以及在新的生長環(huán)境的固定［１６］。逡逑目前有兩種釕－有機配合物處于臨床試驗階段，分別為ＮＡＭＩ－Ａ和ＫＰ１０１９逡逑（圖１．３）邋ｔ１＇雖然結構極為相似，釕配合物仍展現(xiàn)出大相徑庭的抗腫瘤效果。逡逑ＮＡＭＩ－Ａ可抑制轉移灶的生成但沒有直接的細胞毒性［１８，１９］，而ＫＰ１０１９對各種移逡逑植瘤均具有直接殺傷的效果［Ｍ，２１１。雖然臨床數(shù)據(jù)令人振奮，但各類釕－有機配合逡逑３逡逑

邐ＣＨ３邋0逡逑ＡＵＬ１５逡逑圖１．４金－有機配合物的化學結構。逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１．４邋Ｃｈｅｍｉｃａｌ邋ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ邋ｏｆ邋ｇｏｌｄ－ｂａｓｅｄ邋ｃｏｍｐｏｕｎｄ．逡逑１．３錮－有機配合物抗腫u弦┪镥義希保常敝遵ビ臚義獻魑頌灞匭氳奈⒘吭�，铜离讉蛟健康具有重要影响。灾B磯嗾５納礤義瞎�，壤`雜苫宄�、弹力蛋白綔o約跋吡Ｌ搴粑饔玫難躉乖討�，铜辶x俠胱傭擠⒒恿酥匾淖饔茫郟玻罰玻芴迥詰耐胱幼魑ɑ斡攵嘀置傅墓鉤�，壤D義義習彼崦福ǎ裕伲遙�、赖氨酸衍O福ǎ歟螅椋睿澹錚椋洌幔螅澹�、细胞色素Ｃ衍O福ǎ悖簦錚悖瑁潁錚恚邋義希悖錚椋洌幔螅澹�、多巴傲P扒嶧福ǎ模穡齲�、单百M躉福ǎ恚錚睿錚幔恚椋睿澹錚椋洌幔螅澹┮約俺義涎躉鍥緇福ǎ櫻酰穡澹潁錚椋洌澹模椋螅恚酰簦幔螅澹┑齲郟玻梗蕁３扇頌迥諍看笤嘉擔埃保埃埃恚紓義顯諦�、肝、毛发、牲w澳災瀉拷細摺Ｔ諮褐�，铜离子有ＡP擔ソ岷嫌諭兜鞍�，辶x嫌嘞碌模玻擔ソ岷嫌詘椎鞍子朐送鞍�。铜蓝蛋白考嗊化二价铁离子衍O厶義俠胱櫻俳迥詰奶胱釉聳洌郟常牽蕁ｅ義先頌迕咳招柰看笤嘉卞澹恚韁粒玻恚韁洌郟常薄�。食捂y械耐饕諼負褪義現(xiàn)賦ΥΡ晃�，白蛋白与运铜蛋白将铜离租櫃E糧臥嗪蠼岷賢兜鞍�，再淤p跺義系鞍自慫橢遼硤甯韃�。由又O赴ど系淖說鞍茲紓茫簦潁旌停茫簦潁持歡砸患弁胱渝義暇哂刑匾煨允侗

本文編號：2821641