細(xì)菌感染所造成的人員死傷以及社會資源的占用給人類帶來了極大困擾。而青霉素、頭孢霉素等抗生素的使用在很大程度上幫助人們來對抗細(xì)菌感染。但隨著抗生素的過多使用,耐藥菌被篩選并且種類和數(shù)量逐年增多,部分耐藥性菌株進而演變?yōu)槌壖?xì)菌,嚴(yán)重威脅著人類的健康。因此,隨著“后抗生素”時代的來臨,開發(fā)新型的抗菌療法正是預(yù)防以及治療耐抗生素菌的有效途徑。光動力抗菌治療和聲動力抗菌治療是基于活性氧簇(ROS)殺滅細(xì)菌的新型抗菌療法,具有無創(chuàng)傷,無抗生素,低毒,對細(xì)菌沒有篩選性等優(yōu)點而引起了廣泛關(guān)注。光動力抗菌治療的關(guān)鍵是開發(fā)新型高效的光敏劑,而金屬卟啉組裝體納米顆粒由于具有高度的共軛結(jié)構(gòu),在可見光區(qū)域具有比較寬的光吸收范圍,較高的單線態(tài)氧量子產(chǎn)率等優(yōu)點,成為一類理想的高效光敏劑。但是由于光的組織穿透深度比較淺,僅適用于表層細(xì)菌感染的治療,因而在深層次的細(xì)菌感染中,聲動力治療因具有比較好的穿透深度而越來越受到重視。但如何將聲敏劑富集在感染部位,并對聲敏劑的富集量實現(xiàn)原位觀測而使其達(dá)到最適的治療濃度是目前聲動力治療發(fā)展的重點。針對以上問題我們開展了以下兩個方面研究:1.采用酸堿中和膠束限域自組裝的方法,調(diào)節(jié)反應(yīng)條件如反應(yīng)溶液中的pH,乳化劑種類以及濃度,反應(yīng)溫度,可控制備大小均一、形貌規(guī)整的鋅卟啉(ZnTPyP)自組裝納米顆粒,利用卟啉中心Zn與一氧化氮(NO)的配位作用實現(xiàn)對NO的有效吸附制備ZnTPyP@NO納米顆粒。通過紅外光譜(IR),熱重分析(TGA),證明了ZnTPyP自組裝納米顆粒吸附一氧化氮的量為~20%wt。實現(xiàn)高負(fù)載量的同時,ZnTPyP@NO納米顆粒在常溫常壓避光條件下,存儲六個月之后一氧化氮吸附量基本無變化,克服了傳統(tǒng)的負(fù)載一氧化氮的載體必須在比較苛刻的條件(如負(fù)20℃,真空環(huán)境)下保存的缺點,極大的方便了材料的保存、運輸和使用。ZnTPyP@NO納米顆粒在光照條件下不僅可以產(chǎn)生ROS,同時釋放一氧化氮,兩者相互協(xié)同作用,生成過氧亞硝酸根離子,可以非常高效的對細(xì)菌進行殺滅�？咕鷮嶒灲Y(jié)果表明,ZnTPyP和ZnTPyP@NO納米顆粒,顯示了其極低的暗毒性。光照條件加入后,ZnTPyP和ZnTPyP@NO納米顆粒均表現(xiàn)出較好的殺菌效果,ZnTPyP@NO由于可以產(chǎn)生活性氧的同時釋放一氧化氮,并且還有過氧亞硝酸根的生成,所以ZnTPyP@NO納米顆粒的殺菌效果明顯優(yōu)于ZnTPyP納米顆粒。2.我們設(shè)計了一種卟啉-多肽形變自組裝納米體系M1,M1含有聲敏劑MnTCPP、細(xì)菌靶向肽CGGGTGRAKRRMQYNR、疏水部分超支化bis-MPA聚酯-64-羥基、明膠酶響應(yīng)性組裝鏈段以及親水鏈段KLVFFPLGVRG-PEG_(2000)。M1在水溶液中形成10-40納米尺寸的球形納米粒子,通過EPR(Enhanced permeability and retention effect)效應(yīng)在細(xì)菌感染部位有效的累積。在細(xì)菌感染部位明膠酶的作用下切除PEG保護基團,同時由于靶向肽的引導(dǎo),使聲敏劑MnTCPP靶向沉積在細(xì)菌表面。另外,隨著PEG保護基團的切除,納米粒子親水性降低,在形變肽段KLVFF的作用下誘導(dǎo)組裝形變,使納米材料在細(xì)菌表面原位自組裝,通過AIR(Assembled-induced retention)效應(yīng)使聲敏劑MnTCPP更加高效的滯留在感染部位,克服了對于傳統(tǒng)的納米顆粒富集之后的滯留時間相對過短的問題。MnTCPP除了被引入而作為聲敏劑之外,還可以作為核磁成像試劑來監(jiān)測在細(xì)菌感染部位的藥物累積量,實現(xiàn)了原位監(jiān)測。我們利用體外的抗菌實驗探索出了MIC,然后在活體感染模型中通過核磁成像信號的監(jiān)測來計算出材料在細(xì)菌感染部位的累積量,在材料濃度剛剛大于MIC的時候進行超聲治療,實現(xiàn)了對MRSA(耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)深層感染的徹底治療。這一材料實現(xiàn)了深層耐藥菌感染的原位監(jiān)測及聲動治療,為深層耐藥菌感染的精確治療提供了一種新的思路。
【學(xué)位單位】：河南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：TB383.1;R318.08
【部分圖文】：

范圍的逐漸流行引起了人們的密切關(guān)注，其對人類發(fā)新型抗菌藥物以及新型的治療方法來解決這一難氧西林金黃色葡萄球菌）的出現(xiàn)使人們迫切需要針得耐藥菌正式敲響人類對抗生素依賴的警鐘。據(jù)家達(dá) 30%，而抗生素在我國的使用率更是達(dá)到 60%需要開發(fā)新型的抗菌劑和發(fā)展新的抗菌治療手段。的危害性今就是威脅人類健康的一大隱患。早在 1928 年，發(fā)現(xiàn)的盤尼西林作為代表的首批抗生素使人們在是好景不長，隨著人們對抗生素的過度依賴使得系列耐藥菌被逐步篩選出來并逐漸流行，我國每人均劑量為 138g，這是一個很龐大的數(shù)字。濫用

圖 1-2 不同氧化鋅納米花的圖像信息[20]為氧化鋅不僅具有較好穩(wěn)定性而且較為安全[20]。在這樣的背景下，有研究型的氧化鋅納米花（如圖 1-2 所示），進而研究不同氧化鋅納米花殺菌效[21]。但是由于尺寸問題等限制，這種設(shè)計合成的氧化鋅納米花不能應(yīng)用于感染。氧化銅也是一種優(yōu)秀的抗菌劑，但是由于銅離子的高生物毒性而使很大限制，所以研究者還要針對這種材料的不足來設(shè)計發(fā)明新型的抗菌材機非金屬材料，作為新型的抗菌劑，經(jīng)研究證明，碳納米管和石墨烯材料抗菌性能[22]，不過關(guān)于石墨烯的抗菌機制并不是很清楚[23-26]。基于石墨烯革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌基本沒有選擇性，都有較強的殺滅作用。有基于氧化石墨烯和聚合物進行聯(lián)合治療，使微生物攝取營養(yǎng)的能力受到影步導(dǎo)致了細(xì)菌的死亡[27, 28]。石墨烯材料雖然在電池，ORR（氧氣還原反應(yīng)比較普遍，但它在生物體中的應(yīng)用還需要進一步的研究。機小分子材料，也具有一定的抗菌活性。細(xì)菌形成生物膜之后對抗生素的

素的發(fā)現(xiàn)和普遍使用使人們在對抗細(xì)菌感染的過程中找到了有效的方法，也同時由于人們對抗生素的過度依賴，造成了人們在治療細(xì)菌感染的道路上停滯不前。光動治療技術(shù)作為新型的無創(chuàng)傷型的技術(shù)，逐漸的受到研究人員的重視。光動力治療需要同時具備光敏劑和光照條件[37]。無論是光敏劑還是光照條件，二者缺一不可，相輔相成。光敏劑存在目標(biāo)位置接受光的照射，光敏劑會吸收光能同時把光能傳遞給周圍的氧，使氧受激發(fā)產(chǎn)生活性氧，活性氧與細(xì)菌或者腫瘤作用，達(dá)到抗菌或者抗腫瘤的效果[38]。由于光動力治療的特殊的作用機理，耐多種抗生素的細(xì)菌對活性氧敏感，容易受到光動力產(chǎn)生的活性氧的殺傷，而在沒有細(xì)菌感染的部位可以選擇性的遮擋觸發(fā)光使其免于受到副作用。因此，光動治療技術(shù)是一條可控友好的抗菌新途徑。在光源照射下，不同的光敏劑表現(xiàn)出不同的光敏效果，主要是因為不同的光敏劑具有不同的吸收效率，輻射轉(zhuǎn)化等，而且由于光敏劑所在的位置不同使其產(chǎn)生的活性氧具有不同的擴散范圍。光敏劑負(fù)載量的多少是光動力治療效果好壞的一個重要參考依據(jù)。面對目前耐藥型的細(xì)菌所導(dǎo)致的病患感染反復(fù)的這一現(xiàn)狀，光動力治療以其高效的活性氧的產(chǎn)生以及對耐藥菌有效的殺傷能力

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