【摘要】：鬼臼毒素(Podophyllotoxin,POD)是一種從小蘗科鬼臼屬植物中提取分離得到的芳基萘內(nèi)酯類木脂素。近年來的研究顯示,科研人員對(duì)鬼臼毒素的關(guān)注集中在其抗腫瘤活性方面。POD抗癌作用的主要機(jī)制是通過與微管蛋白結(jié)合,在細(xì)胞分裂的間期阻止有絲分裂紡錘體的形成,從而達(dá)到腫瘤抑制作用。然而,鬼臼毒素因其水溶性差以及抗腫瘤時(shí)出現(xiàn)的副作用等問題,限制了在臨床上的使用。近年來,基于脂質(zhì)體的納米藥物傳遞系統(tǒng)已被成功設(shè)計(jì)和制備;然而傳統(tǒng)脂質(zhì)體藥物釋放大多不可控,并且單純的化療無法達(dá)到滿意的治療效果。為此,本課題組制備了金納米棒修飾的鬼臼毒素脂質(zhì)體納米復(fù)合材料GLP,并在近紅外光的照射下,實(shí)現(xiàn)了癌癥的光熱-化療聯(lián)合治療以及光熱可控釋放。研究結(jié)果具體如下:(1)采用薄膜水化法制備獲得POD脂質(zhì)體,并通過響應(yīng)面分析法優(yōu)化獲得POD脂質(zhì)體較佳制備工藝條件:醇脂比為3.6:40,脂藥比為15.8:1,超聲功率為35%。最優(yōu)條件下的包封率為89.88%,利用粒度儀和透射電子顯微鏡(TEM)對(duì)POD脂質(zhì)體進(jìn)行表征,獲得分散性好,粒徑大小均一,Zeta電位適宜,形狀呈圓形的脂質(zhì)體。(2)通過靜電作用將修飾后的金納米棒(GNRs@PSS@PLL)連接到聚乙二醇(PEG)修飾后的脂質(zhì)體表面,制備得到金納米棒鬼臼毒素脂質(zhì)體。GLP表征結(jié)果表明,脂質(zhì)體表面被金納米棒均勻覆蓋,并具有較好的穩(wěn)定性;熒光測定結(jié)果顯示,相比POD,PEG化的鬼臼毒素脂質(zhì)體(LP)具有更強(qiáng)的熒光強(qiáng)度;紫外測定結(jié)果表明GLP在808 nm處有最大吸收強(qiáng)度,能夠?qū)崿F(xiàn)光熱效率的最大轉(zhuǎn)化;光熱性能測試結(jié)果顯示GLP具有較好的光熱穩(wěn)定性,濃度為100μg/m L時(shí)能夠于短時(shí)間內(nèi)快速升溫至42℃以上,光熱轉(zhuǎn)化效率為46.1%;而光熱控釋實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明GLP其光熱控制釋放比自然釋放具有更強(qiáng)的釋放能力,實(shí)現(xiàn)光熱控釋的同時(shí)能使腫瘤部位的藥物濃度提高,達(dá)到更好的治療效果。(3)采用溶血實(shí)驗(yàn)和MTT實(shí)驗(yàn)對(duì)金納米棒脂質(zhì)體(GL)的細(xì)胞毒性進(jìn)行考察,初步證明GL具有較好的生物安全性;以4T1細(xì)胞作為腫瘤細(xì)胞模型,分別對(duì)LP和POD的腫瘤抑制效果進(jìn)行測定,結(jié)果顯示,相比于裸藥,將脂質(zhì)體用作藥物載體能夠顯著增強(qiáng)POD的抗腫瘤活性,并且LP對(duì)4T1細(xì)胞的殺傷具有一定的濃度和時(shí)間依賴性;同時(shí)4T1細(xì)胞對(duì)GLP能夠進(jìn)行有效攝取;化療-光熱協(xié)同治療實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明GLP通過協(xié)同治療對(duì)腫瘤的抑制率超過了單一化療和單一光熱治療的總和,由于外界近紅外光(NIR)的刺激,脂質(zhì)體表面的金納米棒吸收光能轉(zhuǎn)化為熱能,使脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,從而促進(jìn)藥物快速釋放,藥物濃度提高并達(dá)到腫瘤抑制的效果;體內(nèi)生物分布和抗腫瘤實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明GLP在腫瘤區(qū)域有明顯的累積,并且NIR照射后腫瘤區(qū)域顯示出有效的NIR-熱效應(yīng)。因此GLP作為鬼臼毒素的納米載體,能夠增強(qiáng)其溶解性,被腫瘤細(xì)胞有效攝取,并且通過光熱效果增加靶點(diǎn)的藥物濃度,增強(qiáng)抗腫瘤活性,最終實(shí)現(xiàn)腫瘤治療效果,在癌癥的臨床治療上具有潛在發(fā)展空間。
【學(xué)位授予單位】：合肥工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：TQ460.1;TB383.1
【圖文】：

圖 1.2 脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)示意圖Fig.1.2 Structure of liposome質(zhì)體？脂質(zhì)體主要由磷脂組成，作為一種兩性分子，磷暴露于水溶液時(shí)，親水端和疏水端各自形成具有多層囊層間的油相用以包載疏水性藥物，在添加一定比例的膽

圖 1.3 金納米棒結(jié)合鬼臼毒素脂質(zhì)體的合成（GLP）及近紅外介導(dǎo)的控制釋放原理圖Fig.1.3 Schematic illustration of the synthesis of gold nanorods conjugated liposomalpodophyllotoxin composite (GLP) and NIR-mediated control release

圖 2.1 鬼臼毒素高效液相色譜圖Fig.2.1 HPLC chromatogram of podophyllotoxin.2 POD 標(biāo)準(zhǔn)曲線按照 2.2.1.2 中的色譜條件，分別測定各個(gè)濃度的標(biāo)準(zhǔn)品溶液，將所得數(shù)據(jù)處理，繪制出如圖 2.2 所示的 POD 標(biāo)準(zhǔn)曲線，其線性回歸方程如下：

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本文編號(hào)：2802821