【摘要】：癌癥已成為嚴(yán)重影響和危害人類生命健康的重要疾病。權(quán)威數(shù)據(jù)顯示,2015年我國癌癥新增病例430萬例,死亡281萬例。更有臨床證據(jù)表明,超過60%以上的癌癥患者,在癌癥確診時,癌細(xì)胞早已發(fā)生了轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。目前,雖然化療作為癌癥治療的主要方式之一,廣泛應(yīng)用于治療各種癌癥,但仍面臨抗癌藥物在體內(nèi)非特異性分布及無法及時有效監(jiān)控治療效果等一系列問題。因而,如何早期診斷和提高癌癥治療效率顯得尤為重要。目前,傳統(tǒng)的診療方法主要存在兩大挑戰(zhàn):1、能否進(jìn)行精確的前期診斷及檢測;2、如何精確追蹤治療效果以實現(xiàn)精準(zhǔn)化治療。納米技術(shù)為癌癥治療帶來了診療一體化的新概念,即利用納米載體共包載診斷和治療分子來達(dá)到對癌癥病灶處的精確定位和準(zhǔn)確清除。納米材料將癌癥的診斷和治療有機(jī)地結(jié)合在一起,可實時監(jiān)測納米藥物對癌癥的治療效果。核磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)作為一種非常重要的診斷方式,通常需要造影劑的輔助來提高診斷信息的準(zhǔn)確率。由于MRI信號的強(qiáng)度與造影劑的濃度有著密切關(guān)系,因此為了增強(qiáng)腫瘤組織與正常組織的信號對比度,就需要造影劑在腫瘤部位的高效富集。納米造影劑的應(yīng)用可實現(xiàn)這一目的,因為粒徑小于200 nm的納米粒子可通過“高通透性和滯留效應(yīng)”(Enhanced Permeability and Retention,EPR)聚集在腫瘤組織,增加影像技術(shù)的信號靈敏度和空間分辨力,從而實現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)早治療的目的。同時,納米載藥體系除通過EPR效應(yīng)被動靶向于癌癥部位之外,還能通過靶向修飾實現(xiàn)抗癌藥物的主動靶向,從而進(jìn)一步提高抗癌藥物在癌細(xì)胞內(nèi)的富集。其次,納米粒子還具表面反應(yīng)活性高、活性中心多、吸附能力強(qiáng)等特點,這些特性都為實現(xiàn)整合藥物靶向運輸、活體示蹤、藥物治療和預(yù)后監(jiān)測等功能于一體提供了可能。鑒于“診療一體化”體系對于癌癥治療的重要意義,科學(xué)研究者設(shè)計了多種癌癥治療造影劑與藥物分子的共遞送系統(tǒng)。據(jù)報道雙親性嵌段共聚物可作為抗癌藥物的共價連接載體,同時物理包裹氧化鐵等納米顆粒,設(shè)計出多功能的納米復(fù)合體系,該體系具有MRI成像能力并能夠及時追蹤癌癥的治療情況為靶向性治療提供成像引導(dǎo),在成像的同時實現(xiàn)了對腫瘤的靶向治療。但是,診療一體化納米粒子的設(shè)計仍存在一系列挑戰(zhàn),一方面,通過傳統(tǒng)的物理包載制備的納米載體,載藥量通常都較低(5%,w/w),且很難調(diào)控診斷劑與藥物之間的比例。造成該結(jié)果的根本原因是:1、用于藥物包載的納米載體空間有限;2、藥物分子與載體之間的非特異性的作用力(如:疏水性相互作用,氫鍵,范德華力和靜電相互作用)較弱,導(dǎo)致藥物在包載的過程中發(fā)生聚集并沉淀下來。目前為實現(xiàn)診療納米載體高效載藥的研究還比較少,有研究者曾開發(fā)出紫杉醇-納米晶體,將熒光成像劑巧妙地植入到晶格結(jié)構(gòu)中,但是該晶格結(jié)構(gòu)只能用于高疏水性的小分子物質(zhì)的包載,另外基于該種載體的溶出釋放機(jī)理,導(dǎo)致藥物釋放緩慢從而延遲了診療效果的發(fā)揮。另一方面,納米級顆粒由于其特殊的粒徑,會大量聚集在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng),尤其是聚集在肝臟內(nèi)的Kupffer細(xì)胞中,這樣就會使腫瘤組織中的信號受到屬于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的器官的信號干擾,造成誤診。因此,使用具有靶向性納米粒子作為造影劑/藥物遞送載體,能避免來自網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的信號干擾,提高癌癥診斷和治療的有效性。目前,已有一些具有靶向性的MRI探針被開發(fā)出來,例如pH敏感的MnO納米粒子或摻雜了Mn~(2+)的SiO_2納米粒。但在這些依靠Mn~(2+)釋放來實現(xiàn)pH響應(yīng)的MRI探針的材料結(jié)構(gòu)內(nèi),Mn~(2+)通常處于一種穩(wěn)定的配位環(huán)境,因此Mn~(2+)的釋放速率很慢。由于這一缺陷,病人需要在做檢測前注射高劑量的造影劑,并等待更長的時間以保證足夠量的Mn~(2+)在腫瘤內(nèi)富集,這會給病人造成不必要的身心傷害。另外,納米材料本身的毒副作用也會阻礙它們的臨床應(yīng)用。因此,制備一種高載藥量、刺激響應(yīng)型、高生物相容性的多功能納米材料有望實現(xiàn)“診療一體化”的目的。脂質(zhì)磷酸鈣納米載體(LCP)是一種pH響應(yīng)型納米載藥系統(tǒng),廣泛應(yīng)用于藥物及顯影劑遞送。該納米載體由無機(jī)磷酸鈣內(nèi)核與外層非對稱性的脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成,通常通過油包水的微乳體系制備而成。該納米粒子可以通過細(xì)胞的吞噬作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi),在內(nèi)涵體與溶酶體的酸性條件下崩解,將包載的藥物釋放出來�？茖W(xué)研究表明脂質(zhì)磷酸鈣納米載體可用于蛋白類物質(zhì)、基因(如:DNA或siRNA)及親水性小分子藥物(如:吉西他濱)的遞送。另外也有研究證明該體系可以包載放射性核素用于單光子發(fā)射成像系統(tǒng)。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道錳離子可通過共沉淀的方法包載到脂質(zhì)磷酸鈣的內(nèi)核實現(xiàn)核磁共振成像。同時,該納米載體也可同時包載疾病治療劑與診斷劑,形成多功能的診療納米粒子。據(jù)統(tǒng)計,大部分的原料藥都為脂溶性的小分子物質(zhì),但脂質(zhì)磷酸鈣納米載體存在的一個極大缺陷為不能有效遞送疏水性藥物。因此,如何將疏水性藥物高效包載到脂質(zhì)磷酸鈣的內(nèi)核及外層,目前已成為科學(xué)研究的一大挑戰(zhàn)。在磷酸鈣內(nèi)核的制備過程中,通常鈣離子的投料量會遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過磷酸根離子的投料量,這就使體系中帶負(fù)電的磷脂通過靜電吸附作用很好的穩(wěn)定在內(nèi)層。由于生物體質(zhì)膜的基本結(jié)構(gòu)也是脂質(zhì)雙分子層,LCP外層脂質(zhì)具有與生物體細(xì)胞相類似的結(jié)構(gòu),因此有很好的生物相容性。磷脂作為細(xì)胞膜的主要組成部分具有廣泛的應(yīng)用性與良好的生物相容性,必然成為納米診療載體的一個最為有利的候選因素。在脂質(zhì)磷酸鈣納米載體結(jié)構(gòu)的啟發(fā)下,我們假設(shè),具有極大比表面積的磷酸錳納米載體也可以作為錨定界面通過靜電作用吸附帶負(fù)電荷的藥物分子實現(xiàn)藥物分子的高效率包載,并且該納米粒子同時具有pH敏感的刺激響應(yīng)釋放特性。根據(jù)生命體內(nèi)及其病灶部位的不同的pH環(huán)境進(jìn)行靶向治療,從而提高藥物治療效果。許多藥物分子均具有可離子化基團(tuán)(例如磷酸基,羧酸基)或可修飾的活性官能團(tuán),通過化學(xué)修飾使其帶有一定的電負(fù)性,然后包載到磷酸錳納米粒子上,這就意味著該方法可以廣泛應(yīng)用于各類藥物的遞送系統(tǒng)。利用外層磷脂DOTAP作為抗腫瘤藥物的穩(wěn)定劑,將腫瘤治療劑高效地包載在外層磷脂中間層,并利用聚乙二醇作為外層修飾劑,實現(xiàn)該診療納米粒子在腫瘤部位的快速積累,并延長血液循環(huán)時間�；谏鲜黾僭O(shè),本課題通過將疏水性模型藥物喜樹堿進(jìn)行化學(xué)修飾,使其末端帶有磷酸根基團(tuán),此磷酸根基團(tuán)可以通過靜電作用吸附到磷酸錳內(nèi)核,而另一端的疏水性藥物喜樹堿則可以通過疏水相互作用與最外層的磷脂形成穩(wěn)定的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)。同時,核磁共振成像的顯影劑錳離子也可以被部分鈣離子代替,實現(xiàn)診斷劑與治療劑的合理調(diào)控,使該納米粒子同時具備腫瘤診斷與治療的能力,即pH應(yīng)答“診療一體化”納米粒子。一方面,喜樹堿的末端修飾,增強(qiáng)了該藥物的穩(wěn)定性,使靜電作用載藥成為可能,有利于高效載藥這一目標(biāo)的實現(xiàn);另一方面,該脂質(zhì)磷酸錳納米粒子在人體血液中性pH條件下,納米粒子的脂質(zhì)外層結(jié)構(gòu)穩(wěn)定,能實現(xiàn)診療納米粒子在腫瘤部位的快速積累與釋放,并延長藥物的血液循環(huán)時間,防止藥物提前釋放,降低藥物的毒副作用;在癌細(xì)胞內(nèi)部內(nèi)涵體/溶酶體酸性條件下,磷酸錳內(nèi)核崩解,納米粒子內(nèi)部的錳離子及磷酸根離子解體,增大了內(nèi)涵體中的滲透壓,使內(nèi)涵體/溶酶體因滲透壓差溶脹破裂,喜樹堿和Mn~(2+)離子外逃,有望實現(xiàn)實時、精確診斷病情并同步進(jìn)行治療的目的。本課題首先利用疏水性抗腫瘤藥物喜樹堿末端的羧基活性基團(tuán),通過酯化反應(yīng)在喜樹堿羧基末端連接帶有磷酸根的小分子物質(zhì),形成了帶有磷酸根的喜樹堿磷酸衍生物。并通過質(zhì)譜(MS),核磁共振波譜(~1H NMR)、(~(31)P NMR),紅外光譜(IR)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn),以證明兩種喜樹堿磷酸衍生物的成功合成。該物質(zhì)的成功合成,一方面,增強(qiáng)了喜樹堿藥物的穩(wěn)定性;另一方面,也為靜電相互作用載藥提供了可能,有利于達(dá)到高效載藥的目的。本課題通過探究不同投料比喜樹堿磷酸衍生物/磷脂(DOPA)制備的納米粒子發(fā)現(xiàn),無論是雙磷酸衍生物組還是單磷酸衍生物組,隨著磷酸衍生物投入比的增加,載藥量依次增加。同時,雙磷酸衍生物由于具有雙磷酸基團(tuán),對磷酸錳內(nèi)核的吸附作用更強(qiáng),因此載藥量更高,當(dāng)雙磷酸衍生物完全替代內(nèi)層的脂質(zhì)(DOPA)時,載藥量高達(dá)16.9±3.0%(w/w)。本實驗進(jìn)一步探究了不同投料比的雙磷酸衍生物的粒徑及血清穩(wěn)定性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著雙磷酸衍生物投入比例的增加,制備的納米粒子的粒徑逐漸增大,我們推測是由于喜樹堿磷酸衍生物與內(nèi)層脂質(zhì)(DOPA)對磷酸錳內(nèi)核的排列或堆積方式不同造成的,也可能是由于喜樹堿磷酸衍生物及內(nèi)層脂質(zhì)與外層脂質(zhì)的疏水相互作用不同造成的。當(dāng)DOPA完全被雙磷酸衍生物完全替代時,所制備納米粒子的粒徑為118.7±5.7 nm,可以滿足腫瘤被動靶向EPR效應(yīng)所需要的納米粒徑。本實驗利用喜樹堿的熒光特性研究了該納米載體的血清穩(wěn)定性,當(dāng)喜樹堿包裹在磷酸錳納米粒子的內(nèi)層時,由于堆積作用會導(dǎo)致喜樹堿熒光淬滅,當(dāng)喜樹堿藥物從納米粒子內(nèi)層中逐漸釋放出來時,喜樹堿的熒光會逐漸增強(qiáng)。實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn),所有的熒光變化曲線在1 h后接近穩(wěn)定,進(jìn)一步說明了該納米載體良好的血清穩(wěn)定性。因此本實驗選擇具有最高載藥量,具有良好生物穩(wěn)定性的納米載體進(jìn)行后續(xù)的藥物釋放及細(xì)胞動物實驗。本課題通過探究脂質(zhì)磷酸錳納米載體在模擬人體環(huán)境不同pH條件下的藥物釋放實驗,證明喜樹堿磷酸衍生物及內(nèi)核錳離子均為pH刺激響應(yīng)型釋放模式。由于磷酸根是多元酸,具有三級解離常數(shù)(pKa_1=2.1,pKa_2=7.2,pKa_3=12.7),在pH 7.4的中性環(huán)境下(pHpKa_2),主要以HPO_4~(2-)的形式存在,有利于其與Mn~(2+)靜電結(jié)合形成磷酸錳納米粒子;在酸性條件下(pHpKa_2),主要以H_2PO_4~-的形式存在,降低了其與Mn~(2+)的靜電相互作用,導(dǎo)致磷酸錳納米載體的逐漸崩解,釋放藥物與顯影劑。研究不同pH條件下該納米載體的體外弛豫效率發(fā)現(xiàn),該納米載體具有超強(qiáng)的核磁共振T_1成像性能,在酸性條件下(pH 5.0),該納米載體的弛豫效率達(dá)到25.2 mM~-11 s~(-1)。該研究結(jié)果表明隨著酸性逐漸增強(qiáng),Mn~(2+)離子釋放量逐漸增加,且釋放出的錳離子能迅速與外周組織蛋白結(jié)合增強(qiáng)成像對比度。本課題的細(xì)胞毒性和細(xì)胞攝取實驗表明,該磷酸錳納米粒子能夠有效遞送喜樹堿到達(dá)4T1腫瘤細(xì)胞內(nèi),IC_(50)為5.4±0.3μM。動物實驗證明,該磷酸錳納米粒子的血液相容性系數(shù)為0.7±0.2%,表明該納米具有良好的血液相容性。小鼠的核磁共振成像實驗表明,該磷酸錳納米粒子較游離氯化錳,能夠?qū)崿F(xiàn)在腫瘤部位的快速積累,有望達(dá)到準(zhǔn)確報告疾病位置,疾病形態(tài)及疾病對治療的反應(yīng)狀態(tài)這一診斷目標(biāo)。生物分布及腫瘤治療實驗進(jìn)一步表明,該脂質(zhì)磷酸錳納米粒子能將藥物準(zhǔn)確高效地遞送到腫瘤部位,且對機(jī)體的心、肝、脾、肺、腎沒有明顯的傷害作用,該納米載體在4T1腫瘤小鼠中顯示出顯著的抗腫瘤功效。本課題利用靜電相互作用將抗腫瘤藥物高效包載到刺激響應(yīng)型磷酸錳內(nèi)核外層上,實現(xiàn)了抗腫瘤藥物與顯像劑的高效遞送和合理調(diào)控,為診療納米粒子的制備提供了新的方法,該研究必將為癌癥診療帶來新的希望。通過優(yōu)化選擇脂質(zhì)磷酸錳納米載體,構(gòu)建了穩(wěn)定、高效和安全的納米遞送系統(tǒng)。該納米載體充分利用抗癌藥物和高準(zhǔn)確度的癌癥診斷顯影劑的有機(jī)結(jié)合,為有效提高藥物呈遞效率和減輕藥物毒副作用,高效精確診斷腫瘤及實時監(jiān)控治療效果提供新的契機(jī),有利于推動該領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究和廣泛應(yīng)用。
【學(xué)位授予單位】：天津大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R73-3;TB383.1

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本文編號：2785109