【摘要】：化療是目前治療癌癥的重要方式,被廣泛應(yīng)用于許多癌癥的治療。然而,化療中存在的主要問(wèn)題是毒副作用大。如何提高藥物的療效、降低其副作用,一直是癌癥治療研究的難題。隨著納米技術(shù)的蓬勃發(fā)展,功能化納米材料被廣泛應(yīng)用于腫瘤的藥物輸送和治療。納米材料具有獨(dú)特的物理、化學(xué)和光學(xué)性質(zhì),利用多功能納米材料構(gòu)建的藥物輸送體系不僅能夠精準(zhǔn)的殺死腫瘤細(xì)胞,以減少對(duì)正常組織的損傷,還能同時(shí)結(jié)合多種治療方式,提高癌癥的治療效果。因此,發(fā)展精準(zhǔn)的納米靶向治療技術(shù)對(duì)臨床上癌癥的治療具有十分重要的意義。本論文基于功能化納米材料,構(gòu)建了多種納米藥物輸送體系,并將其應(yīng)用于對(duì)腫瘤的藥物輸送和多模式治療。主要研究?jī)?nèi)容如下:1.氧化鋅量子點(diǎn)毒性低、合成簡(jiǎn)單、且具有獨(dú)特的酸響應(yīng)性質(zhì)�；谘趸\量子點(diǎn)的優(yōu)異性能及其對(duì)抗癌藥物阿霉素(DOX)間的配位作用,構(gòu)建了體內(nèi)可降解的“氧化鋅量子點(diǎn)-DOX”pH響應(yīng)藥物輸送體系,用于對(duì)肺癌細(xì)胞的化學(xué)治療。為了獲得具有主動(dòng)靶向功能的藥物載體,在體系表面進(jìn)一步修飾了對(duì)肺癌細(xì)胞A549具有靶向識(shí)別功能的透明質(zhì)酸分子(HA),靶向遞送DOX到肺癌細(xì)胞中,從而減少了對(duì)正常細(xì)胞的傷害。該體系被肺癌細(xì)胞有效內(nèi)吞后,在細(xì)胞內(nèi)弱酸性微環(huán)境下,pH響應(yīng)的氧化鋅量子點(diǎn)載體會(huì)分解為Zn2+,引起DOX的可控釋放。此外,所生成的Zn2+也具有一定的細(xì)胞毒性,能和DOX協(xié)同抗癌,增強(qiáng)療效。2.利用納米材料形貌及尺寸可調(diào)控的優(yōu)勢(shì),并結(jié)合實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)(EPR效應(yīng)),開(kāi)發(fā)了“氧化鋅量子點(diǎn)簇-DOX”pH響應(yīng)藥物輸送體系,用于肺癌細(xì)胞的化學(xué)治療。研究發(fā)現(xiàn),用聚乙二醇(PEG)連接的氧化鋅量子點(diǎn)簇載體具有很好的水溶性和穩(wěn)定性。它不僅能夠通過(guò)多種載藥方式承載大量的DOX,而且還能夠利用EPR效應(yīng)選擇性富集在腫瘤細(xì)胞中,實(shí)現(xiàn)納米體系對(duì)腫瘤組織的被動(dòng)靶向,提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物的濃度。另外,氧化鋅量子點(diǎn)在酸性條件下分解生成Zn2+,可被快速排出體內(nèi),避免納米載體在體內(nèi)的滯留,有效降低納米載體對(duì)機(jī)體的毒副作用。3.光動(dòng)力療法(Photodynamictherapy,PDT)具有非入侵性、損傷小以及選擇性高等優(yōu)勢(shì),已成為癌癥治療的新技術(shù),但光敏劑的疏水性、不穩(wěn)定性會(huì)降低光動(dòng)力療法對(duì)腫瘤的殺傷力。三維樹(shù)枝狀介孔硅(DMSNs)具有負(fù)載率高、孔道大、體內(nèi)易降解的優(yōu)勢(shì)。其能有效運(yùn)載光敏劑至腫瘤細(xì)胞,可有效提高光動(dòng)力療法的治療效果。此外,實(shí)體瘤中的乏氧環(huán)境極大地限制了光動(dòng)力療法的治療效果。在此,鑒于腫瘤中較高濃度的過(guò)氧化氫,以及鉑納米顆粒(Pt NPs)具有催化過(guò)氧化氫分解產(chǎn)生氧氣的能力,設(shè)計(jì)了三苯基膦(TPP)功能化的“介孔硅-鉑納米顆粒-二氫卟酚e6納米光敏劑”藥物輸送體系(Pt-DMSNs-TPP/Ce6),以肺癌細(xì)胞A549為模型細(xì)胞,實(shí)現(xiàn)對(duì)乏氧實(shí)體瘤的高效光動(dòng)力治療,并與線粒體靶向配體TPP聯(lián)用,增強(qiáng)光動(dòng)力的治療效果。該工作為腫瘤氧干預(yù)的光動(dòng)力治療帶來(lái)了新的思路。4.光熱治療(Photothermaltherapy,PTT)作為另外一種新興的腫瘤光治療手段,主要是利用光熱試劑將近紅外光的能量轉(zhuǎn)化為熱能,不僅可通過(guò)高熱殺死癌細(xì)胞,還可實(shí)現(xiàn)病灶部位局部給藥。我們合成了具有光熱性質(zhì)的介孔碳納米材料(OMCN),在其表面引入PEG鏈(OMCNP)來(lái)增強(qiáng)它的水溶性和生物穩(wěn)定性,并對(duì)OMCNP進(jìn)行腫瘤靶向修飾和DOX的負(fù)載,成功構(gòu)建了具有高載藥量的“OMCNP-DOX”藥物輸送體系,用于對(duì)肺癌細(xì)胞光熱-化療聯(lián)合治療。其中,OMCNP光熱轉(zhuǎn)換效率高,在近紅外照射下表現(xiàn)出很強(qiáng)的細(xì)胞殺死能力。為了防止藥物提前泄漏,OMCNP載藥后進(jìn)一步用氧化鋅量子點(diǎn)堵孔。在透明質(zhì)酸(HA)介導(dǎo)的特異性腫瘤靶向作用下,載藥體系在腫瘤中表現(xiàn)出高效的累積和較強(qiáng)的腫瘤燒灼效果。重要的是,“氧化鋅蓋子”在腫瘤弱酸性微環(huán)境下會(huì)分解,能實(shí)現(xiàn)酸響應(yīng)的藥物釋放。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,這種納米體系具有特異性的腫瘤靶向功能,可實(shí)現(xiàn)對(duì)肺癌的高效光熱-化學(xué)聯(lián)合治療。5.IR-780碘化物(IR780)是脂溶性的陽(yáng)離子花青素染料,不僅是很好的腫瘤活體成像熒光探針,并且在單一近紅外激光照射下還能同時(shí)生成光熱和單線態(tài)氧,可用于腫瘤的PTT/PDT聯(lián)合治療。為了解決IR780疏水性和高濃度自淬滅問(wèn)題,通過(guò)自組裝策略,構(gòu)建了一維類肽納米管(PepIR-DOX)藥物輸送體系,實(shí)現(xiàn)了對(duì)IR780與DOX的共負(fù)載,并用于對(duì)惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87MG的化學(xué)-光動(dòng)力-光熱多模式治療。類肽作為天然產(chǎn)物衍生物納米材料,不僅具有良好的生物兼容性,有效避免機(jī)體的免疫排斥反應(yīng),還具有優(yōu)良的化學(xué)、物理和生理穩(wěn)定性。通過(guò)優(yōu)化IR780的組裝比例,自組裝的類肽納米管能夠有效輸送疏水性的IR780至腫瘤細(xì)胞,同時(shí)避免了光敏劑自淬滅的問(wèn)題,提高了光治療的效果。此外,類肽納米管高的比表面積還能夠有效承載DOX,實(shí)現(xiàn)對(duì)U87MG細(xì)胞的化學(xué)、光熱和光動(dòng)力協(xié)同殺死,極大程度上提高了癌癥治療的效率。
【學(xué)位授予單位】：華中師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R730.5;TB383.1
【圖文】：

？博士學(xué)位論文逡逑ＤＯＣＴＯＲＡＬ邋ＤＩＳＳＥＲＴＡＴＩＯＮ逡逑擇。Ｚｈｕ課題組【４６】利用配體自由交換策略，制備了水溶性的熒光ＺｎＯＱＤｓ，并在其表面葉酸配體，將其用于抗癌藥物阿霉素（ＤＯＸ）的靶向輸送。之前有文獻(xiàn)己經(jīng)報(bào)道過(guò)ＺｎＯ弱酸性條件下的溶解性質(zhì)，因此，當(dāng)載藥體系靶向進(jìn)入癌細(xì)胞后，在腫瘤弱酸性微環(huán)境化鋅載體的分解可以引起可控的藥物釋放。之后，該課題組還首次將ＺｎＯＱＤｓ的ｐＨ響和介孔硅的高載藥能力結(jié)合起來(lái)，將ＺｎＯ邋ＱＤｓ用作“納米蓋子”堵孔載有ＤＯＸ的介孔ｐＨ＝７．４時(shí)，幾乎沒(méi)有觀察到ＤＯＸ的釋放；當(dāng)ｐＨ＝５．０時(shí)，由于氧化鋅“蓋子”的溶解，到大量ＤＯＸ的釋放，通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，進(jìn)？步證實(shí)了邋ＺｎＯＱＤｓ的協(xié)同抗癌作用，可以有化學(xué)治療的效果。逡逑

—＼邋ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ／邐＇邐邐邐’逡逑圖１－１邋ＺｎＯ納米結(jié)構(gòu)的主要特征（黑色六邊形）及其在小物隊(duì)學(xué)中的主要應(yīng)用（紅色六邊形）。逡逑（２）碳納米材料逡逑由于表面積大、重量輕、物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定以及穿過(guò)細(xì)胞膜的能力｜４８＂４９】，碳納米材料（圖逡逑１－２）被廣泛應(yīng)用于構(gòu)建藥物輸送體系。利用碳納米材料構(gòu)達(dá)的藥物輸送體系，比如碳納米管、逡逑石墨烯、介孔碳等，在癌癥治療領(lǐng)域均表現(xiàn)出很好的治療效果，受到極大關(guān)注。逡逑５逡逑

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【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 張中太,林元華,唐子龍,張俊英;納米材料及其技術(shù)的應(yīng)用前景[J];材料工程;2000年03期

本文編號(hào)：2764310