【摘要】：鈣基生物材料由于具備優(yōu)異的生物兼容性,生物活性以及生物可降解性,已被廣泛應(yīng)用于生物成像以及生物治療等多種生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。碳酸鈣,作為一種自然界中普遍存在的鈣基生物材料,不僅具備鈣基材料普遍擁有的優(yōu)異性質(zhì),還具有易被酸分解產(chǎn)生氣體的特殊性質(zhì),因而在發(fā)展酸堿度響應(yīng)性醫(yī)藥載體以及超聲成像等方面受到廣泛關(guān)注。與傳統(tǒng)的微米級(jí)結(jié)晶型碳酸鈣相比,非晶碳酸鈣納米材料由于尺度更小以及更易被加工改造,在納米生物材料領(lǐng)域具有更大的應(yīng)用潛力。然而,傳統(tǒng)方法合成制備出的非晶碳酸鈣分散性和粒徑均一性等品質(zhì)較低,而且非晶碳酸鈣納米材料自身穩(wěn)定性較差,這些因素大大限制了非晶碳酸鈣納米材料的生物應(yīng)用。如何有效解決甚至利用非晶碳酸鈣的不穩(wěn)定性,是進(jìn)一步發(fā)展其生物應(yīng)用的關(guān)鍵。本論文將著重介紹基于非晶碳酸鈣納米顆粒設(shè)計(jì)合成的功能復(fù)合性納米生物材料以及它們的生物應(yīng)用。圍繞具有高度單分散性和粒徑均一性的非晶碳酸鈣藥物載體,我們通過(guò)二氧化硅的包覆控制其穩(wěn)定性,并進(jìn)一步通過(guò)不同的合成處理和功能化修飾,得到具有不同性質(zhì)和功能的納米生物材料。隨后,我們探索這些納米材料在藥物傳遞、控釋以及化學(xué)、光熱、光動(dòng)力學(xué)治療等生物治療上的應(yīng)用。主要研究?jī)?nèi)容和取得的成果如下:1、實(shí)現(xiàn)簡(jiǎn)易的“一步酸化處理”方法構(gòu)建一系列的無(wú)機(jī)型納米藥物載體,即二氧化硅包覆鈣-阿霉素復(fù)合納米材料�；谠谏憝h(huán)境中二氧化硅框架結(jié)構(gòu)具備的可降解性,我們研究了這些二氧化硅包覆鈣-阿霉素復(fù)合納米材料的可調(diào)控降解性能以及控制包載藥物釋放性能。經(jīng)過(guò)不同的酸化處理,我們制備出內(nèi)部具有不同含鈣量和鈣分布的納米載體。不加酸處理得到的載體留有最多的鈣,并且鈣緊密分布在二氧化硅殼層內(nèi);加少量酸處理得到的載體含鈣量有所減少,并且鈣分布在二氧化硅殼層附近;加過(guò)量酸處理得到的載體只有一部分鈣集中保留在內(nèi)核處。我們進(jìn)一步研究了處于生理環(huán)境中時(shí),納米材料在鈣鹽輔助下產(chǎn)生的外層二氧化硅的降解差異性以及內(nèi)部藥物的不同釋放行為。最后,我們探索了這一系列納米藥物載體對(duì)普通人宮頸癌細(xì)胞以及耐藥性人乳腺癌細(xì)胞的殺傷效果。2、實(shí)現(xiàn)對(duì)非晶碳酸鈣結(jié)構(gòu)的特別設(shè)計(jì),發(fā)展出具有高粒徑均一性和單分散性的吲哚菁綠-二氧化硅包覆非晶碳酸鈣-阿霉素復(fù)合納米球。這些復(fù)合納米球被用來(lái)同時(shí)載負(fù)傳遞吲哚菁綠和阿霉素分子,進(jìn)而將光熱、光動(dòng)力學(xué)試劑與化學(xué)治療藥物相聯(lián)合。我們對(duì)這種材料進(jìn)行形貌特征、藥物控釋性能、光熱性能以及光動(dòng)力學(xué)性能的表征與測(cè)試,并觀察研究它們的光熱作用、光動(dòng)力學(xué)作用以及藥物化學(xué)作用相結(jié)合的聯(lián)合作用性能,進(jìn)而檢驗(yàn)這些材料在藥物耐受性人乳腺癌細(xì)胞治療上的效果。3、利用氣相擴(kuò)散法合成的非晶碳酸鈣作為硬模板,我們合成出中空納米二氧化硅以及二氧化鈦材料。非晶碳酸鈣納米顆粒具有制備方法簡(jiǎn)單易于大量合成的優(yōu)點(diǎn),并能實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物顆粒的高度可控,得到高均一性和分散性的納米顆粒,因而保證了模板品質(zhì)的同時(shí)也降低了合成成本;同時(shí),基于非晶碳酸鈣不穩(wěn)定易被溶解的特性,我們?cè)诤笃谌コ蔷妓徕}模板時(shí),采用常溫加水或者加稀酸的方法,避免了高溫、強(qiáng)酸或強(qiáng)堿等苛刻條件的使用。我們圍繞非晶碳酸鈣硬模板法制備中空納米二氧化硅/二氧化鈦材料,對(duì)合成過(guò)程中多項(xiàng)條件進(jìn)行了摸索優(yōu)化,并探索中空納米二氧化硅顆粒在載負(fù)各種染料或藥物分子中的應(yīng)用。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：TQ132.32;TB383.1
【圖文】：

金［二工】，四氧化三鐵［２４－２６］，量子點(diǎn)［２７＿２９］等），或者元素（例如銪［３Ｑ＿３３］，錳［３４】，釓逡逑［３５＿３７］等），非常多種類的分子成像模式比如熒光成像，磁共振造影成像，超聲成逡逑像以及多重模式成像可以被用來(lái)做診斷應(yīng)用（圖１．１）。通過(guò)結(jié)合鈣基生物材料逡逑和治療試劑，多種的治療方式包括化學(xué)療法，基因療法，熱療法，光動(dòng)力學(xué)療法逡逑以及放射療法可被實(shí)現(xiàn)（圖１．１）。因而，鈣基生物材料在利用多種多樣的成像逡逑手段對(duì)疾病位點(diǎn)進(jìn)行診斷的同時(shí)，還可以進(jìn)行針對(duì)性治療，從而為疾病的診斷，逡逑監(jiān)控以及預(yù)判提供了更加安全可靠的臨床解決方案。逡逑碳酸鈣是生物系統(tǒng)中普遍存在且非常重要的鈣基生物礦物之一，并被廣泛作逡逑為模型體系用于研究生物礦化過(guò)程［３ＭＱ］。自然界中的碳酸鈣存在一種不穩(wěn)定的非逡逑晶碳酸鈣（ＡＣＣ邋）物相，兩種含水的亞穩(wěn)態(tài)形式（單水方解石以及六水合碳酸鈣）逡逑和三種無(wú)水的結(jié)晶多晶型體包括穩(wěn)定性依次增加的球霰石，文石以及方解石［４１＿４３］。逡逑在這些物相中，ＡＣＣ表現(xiàn)出最高的溶解性并且也是結(jié)晶多晶型體的前驅(qū)物，因逡逑而在水溶液中非常容易結(jié)晶轉(zhuǎn)變?yōu)楦�(wěn)定并具有更大尺寸（達(dá)到微米尺度）的晶逡逑型［４４￣４５］。碳酸鈣材料在中性酸堿度環(huán)境中較為穩(wěn)定

在合理設(shè)計(jì)具有高載負(fù)容量和持續(xù)釋放性能的藥物傳遞體系上的應(yīng)用。中空或者逡逑多層結(jié)構(gòu)的碳酸鈣納米載體由于高的比表面積和藥物載負(fù)容量，也是較合適的藥逡逑物傳遞載體。例如，如圖１．２邋Ａ－Ｃ所示，Ｗｅｉ等人設(shè)計(jì)了一種簡(jiǎn)易方法來(lái)制備自組逡逑織中空碳酸鈣納米晶體球，并把它們作為抗腫瘤藥物阿霉素的傳遞載體（圖１．２逡逑Ｄ－Ｈ）邋％１。載負(fù)阿霉素的中空碳酸鈣納米球具有以下優(yōu)點(diǎn)：酸堿度靈敏性局部藥逡逑物釋放，通過(guò)增加細(xì)胞吸收、提高細(xì)胞核周圍的積累以及促進(jìn)進(jìn)入細(xì)胞核來(lái)增強(qiáng)逡逑材料藥效（圖１．２Ｉ－Ｋ）。在另外一則報(bào)道中，Ｍａ等人研宄了一種合成多層多孔逡逑３逡逑

用其他治療試劑時(shí)抑制腫瘤生長(zhǎng)，因而它們成為癌癥診斷和治療的理想材料。實(shí)逡逑際上，基于碳酸鈣設(shè)計(jì)合成的藥物傳遞體系本身就是超聲成像引導(dǎo)治療的診療一逡逑體化平臺(tái)。如圖１．５所示，Ｌｅｅ課題組通過(guò)嵌段共聚物原位礦化途徑發(fā)展了載負(fù)逡逑有阿霉素的碳酸鈣雜化納米顆粒（ＤＯＸ－ＣａＣ－ＭＮＰｓ，圖１．５Ａ）邋Ｐ火這種方法制逡逑備得到的ＤＯＸ－ＣａＣ－ＭＮＰｓ材料通過(guò)在腫瘤弱酸性環(huán)境下觸發(fā)阿霉素釋放的同時(shí)逡逑產(chǎn)生二氧化碳?xì)馀荩▓D１．５Ｂ－Ｃ），展現(xiàn)出增強(qiáng)的回波信號(hào)（圖１．５Ｄ－Ｅ）以及有逡逑效的抗癌治療活性（圖１．５邋Ｆ－Ｈ），從而這種診療一體化納米顆粒能夠用于超聲逡逑成像并且同時(shí)治療癌癥。除此之外，他們還設(shè)計(jì)合成了載負(fù)有二氫卟吩ｅ６的碳逡逑酸鈣納米顆粒，同樣也在超聲成像引導(dǎo)下腫瘤診斷治療一體化材料中具有廣闊應(yīng)逡逑用前景［５６］。逡逑總的來(lái)說(shuō)，碳酸鈣納米生物材料具有優(yōu)異的生物兼容性，生物活性以及生物逡逑降解性，因而被普遍應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。近年來(lái)納米科技和納米醫(yī)藥的發(fā)展促逡逑使碳酸鈣納米生物材料在生物診斷、生物治療以及生物診斷治療一體化領(lǐng)域不斷逡逑創(chuàng)新發(fā)展

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本文編號(hào)：2764232