【摘要】：為了治療癌癥,人們長(zhǎng)期致力于癌癥治療的方法研究,其中化學(xué)藥物治療是最基本也是最常用的方法。由于副作用大、給藥頻繁產(chǎn)生耐藥性、靶向性差等問題,傳統(tǒng)化療面臨越來越大的挑戰(zhàn)。為了提高藥物的利用效率并且降低副作用,本文設(shè)計(jì)了一種pH敏感藥物遞送系統(tǒng)CUR/DOX-h-PCEC@CRGDK納米粒和多功能的可注射原位溫敏凝膠DOX-h-PECT@CRGDK。CUR/DOX-h-PCEC@CRGDK納米粒由三個(gè)模塊共組裝而成,它們分別是:(1)含pH敏感鍵的聚合物前藥DOX-h-PCEC;(2)接有靶向肽的聚合物CRGDKPEG-PCL;(3)用于阿霉素(DOX)聯(lián)合治療的化療增敏劑姜黃素(CUR)。三個(gè)模塊可以根據(jù)需要按多種比例自組裝形成100 nm左右的納米粒。這種納米給藥系統(tǒng)具有良好的生物相容性,可以在體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)中保持穩(wěn)定,并通過EPR效應(yīng)聚集于腫瘤組織。到達(dá)腫瘤組織后,其pH敏感和靶向功能又可以促進(jìn)納米粒進(jìn)入組織、進(jìn)入細(xì)胞并釋放藥物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明,納米粒在生理?xiàng)l件下穩(wěn)定(pH=7.4)而在低pH環(huán)境中實(shí)現(xiàn)敏感釋放。通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了雙藥聯(lián)合治療的效果以及靶向肽CRGDK的靶向作用,該納米粒能夠同時(shí)實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的傳輸和高效的釋放。針對(duì)納米藥物向腫瘤部位和腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的遞送屏障問題,基于前期可注射溫敏凝膠的研究基礎(chǔ),利用DOX-h-PECT@CRGDK可形成納米凝膠的性能,構(gòu)建基于穿膜肽介導(dǎo)納米粒自支撐溫敏凝膠的腫瘤局部藥物遞送系統(tǒng)。DOX-hPECT@CRGDK自支撐溫敏凝膠,它不僅可以在體溫條件下(37℃)自發(fā)在原位形成凝膠,還能夠以納米粒的形式不斷從凝膠中釋放。多功能的DOX-hPECT@CRGDK納米粒因?yàn)槠鋚H敏感鍵和靶向基團(tuán)CRGDK,可以使納米粒實(shí)現(xiàn)胞內(nèi)藥物釋放而且更容易、更有效的被細(xì)胞攝取。經(jīng)過組分的設(shè)計(jì)調(diào)整,藥物鍵接納米粒凝膠保持了良好的凝膠性能。凝膠被證實(shí)通過納米粒的形式釋放出來,凝膠也呈現(xiàn)一個(gè)持續(xù)穩(wěn)定的藥物釋放。通過細(xì)胞攝取和細(xì)胞毒性研究,凝膠中釋放出的納米粒依然保留之前修飾并給予的性能,帶有靶向肽CRGDK的納米粒對(duì)特異性受體Nrp-1過表達(dá)細(xì)胞有明顯的受體-配體相互作用,促進(jìn)了納米粒的胞吞。這個(gè)全新的給藥系統(tǒng)結(jié)合了凝膠定位持續(xù)給藥、穿膜肽介導(dǎo)納米粒高效入胞、細(xì)胞內(nèi)pH響應(yīng)性釋藥三個(gè)功能,不但可以避開血液循環(huán)系統(tǒng)的復(fù)雜因素,還具備克服腫瘤細(xì)胞的遞送障礙和細(xì)胞多藥耐藥性的能力。
【學(xué)位授予單位】：天津大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：TQ460.1;TB383.1
【圖文】：

4圖 2-1 脂質(zhì)體（a）和聚合物納米粒（b）示意圖Figure 2-1 scheme of liposome (a) and polymer nanoparticles (b)

圖 2-2 EPR 效應(yīng)原理示意圖[35]Figure 2-2 Schematic diagram of EPR effect2.3.2 主動(dòng)靶向的原理及應(yīng)用

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本文編號(hào)：2741458