【摘要】：癌癥是威脅人類健康的頭號(hào)殺手,智能納米藥物是目前腫瘤治療研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。利用納米材料作為腫瘤的治療藥物,需要對(duì)其表面進(jìn)行化學(xué)修飾與改性,以滿足腫瘤治療的生物學(xué)需求及臨床治療要求。在以往的研究中,研究者們通常側(cè)重于研究利用材料上修飾不同的活性分子及分子組合,實(shí)現(xiàn)的不同生物學(xué)效應(yīng)或者治療效果,對(duì)于化學(xué)修飾的方式和方法對(duì)納米材料性能的影響鮮有研究。本論文分別從小分子藥物修飾方法、高分子修飾后納米組裝體的構(gòu)建、以及仿生修飾三個(gè)方面,對(duì)納米材料表面修飾進(jìn)行系統(tǒng)研究,構(gòu)建智能納米載體,分析比較修飾方法對(duì)納米顆粒的形貌、聚集態(tài)、生物學(xué)效應(yīng)和治療效果等方面的影響,并在此研究基礎(chǔ)上優(yōu)化得到治療效果更好及具有實(shí)際應(yīng)用意義的納米顆�；蛘呒{米組裝體,實(shí)現(xiàn)納米顆粒的性質(zhì)優(yōu)化,提高其在生物醫(yī)用中的應(yīng)用潛力與空間。智能納米載體的藥物連接方式對(duì)藥物抗腫瘤效果具有重要影響,阿霉素是作用于DNA的抗腫瘤藥物分子,常與納米載體結(jié)合形成納米藥物。不同連接方式可能導(dǎo)致阿霉素與細(xì)胞核結(jié)合能力的改變,從而影響阿霉素抗腫瘤效果。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,阿霉素與納米載體的主要連接方式有羰基的腙鍵化反應(yīng)和氨基的酰胺化反應(yīng),而這兩種連接方式的生物學(xué)效應(yīng)與抗腫瘤效果尚無(wú)系統(tǒng)的對(duì)比研究。因此,我們分別通過(guò)腙鍵和酰胺鍵將阿霉素與金納米顆粒相結(jié)合,系統(tǒng)性研究?jī)煞N納米載藥體系在藥物裝載、體外藥物釋放、藥物遞送效率及藥物抗腫瘤效果等方面,并深入探討造成其生物學(xué)效應(yīng)及抗腫瘤活性差異的原因與機(jī)理,為智能化納米藥物載體的構(gòu)建提供了選擇與設(shè)計(jì)思路。構(gòu)建納米組裝體是有效改善納米顆粒性質(zhì)的方法,智能解組裝的納米組裝體,不僅使納米顆粒物理性能提高、富集功能增強(qiáng)、載藥率提高,還能滿足生物體內(nèi)降解自清除的要求。本研究利用雙端巰基聚乙二醇,通過(guò)形成二硫鍵和金-硫鍵,金納米顆粒相互交聯(lián)構(gòu)建金納米組裝體。我們分別研究了不同比例的雙端巰基聚乙二醇,對(duì)金納米組裝體的形成和形貌的影響,并進(jìn)一步探究了其在高濃度谷胱甘肽條件下的解組裝作用。通過(guò)比較細(xì)胞的內(nèi)吞作用、細(xì)胞光熱效果等實(shí)驗(yàn)證明金納米組裝體的優(yōu)勢(shì)。此外,我們還將這種構(gòu)建納米組裝體的方法用于不同尺寸金納米顆粒,證明了該方法的普適性。在此基礎(chǔ)上,將酸敏感的Dox載入金納米組裝體,并修飾EGF和Cy5.5分子,使其實(shí)現(xiàn)Dox智能釋放、腫瘤主動(dòng)靶向與生物體成像等多重功能。本研究利用聚乙二醇構(gòu)建金納米組裝體,該方法合成過(guò)程簡(jiǎn)便,普適性強(qiáng),且具有生物可降解性與較好光熱效果,為金納米顆粒在腫瘤治療方面提供了新的研究思路與方法。磁場(chǎng)能夠有效穿透組織,納米材料的磁響應(yīng)機(jī)制提高納米載體的可控性與智能化。為了進(jìn)一步增強(qiáng)阿霉素的治療效果,要求藥物逃逸溶酶體,進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮抗癌效果。我們利用磁性納米顆粒,結(jié)合生物高分子透明質(zhì)酸(HA),并用腙鍵的方式將阿霉素連接在磁性納米顆粒上,得到了具有磁響應(yīng)的酸敏感型藥物載體。研究表明,通過(guò)腙鍵連接的阿霉素,可以響應(yīng)微酸性環(huán)境進(jìn)行釋放,提高納米藥物抗腫瘤效果;通過(guò)低頻旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)的擾動(dòng),磁性納米顆粒能夠破壞細(xì)胞溶酶體,實(shí)現(xiàn)阿霉素溶酶體逃逸,提高腫瘤細(xì)胞抑制效果。本研究利用HA修飾的磁性納米顆粒,使其具備腫瘤靶向作用,聯(lián)合磁性納米顆粒與Dox,進(jìn)而得到物理磁力治療與化學(xué)藥物治療相結(jié)合的多功能腫瘤治療納米材料,實(shí)現(xiàn)物理和化學(xué)結(jié)合的雙重腫瘤治療。線粒體靶向精準(zhǔn)治療能夠提高腫瘤治療效率,三苯基膦(TPP)的修飾能夠有效地將納米材料靶向至線粒體。為了增強(qiáng)金納米顆粒的光熱治療效果與靶向作用,我們通過(guò)在納米顆粒表面修飾TPP,通過(guò)靜電作用自組裝形成金納米組裝體,并在得到的組裝體表面修飾癌細(xì)胞膜材料。研究表明,TPP分子可以將金納米組裝體靶向到細(xì)胞線粒體中,實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)和高效的光熱治療;癌細(xì)胞膜可以對(duì)同種癌細(xì)胞進(jìn)行特異性靶向,并通過(guò)膜融合過(guò)程使金納米組裝體更快速有效地靶向線粒體,實(shí)現(xiàn)更為高效的線粒體靶向作用和光熱治療作用。本研究利用癌細(xì)胞膜修飾的納米材料,使其同時(shí)具備生物偽裝和生物靶向的雙重作用,聯(lián)合TPP分子的共同修飾,實(shí)現(xiàn)對(duì)納米顆粒的形貌、聚集態(tài)進(jìn)行精確調(diào)控,進(jìn)而得到具有多重生物學(xué)效應(yīng)與優(yōu)良的腫瘤治療效果的納米材料。綜上所述,本論文對(duì)智能納米載體的構(gòu)建與修飾進(jìn)行探索,并對(duì)其形成原理、表面修飾與智能響應(yīng)進(jìn)行了探究。通過(guò)研究,首先明確了阿霉素的載藥方式,并與金納米組裝體結(jié)合,提高藥物富集并增強(qiáng)治療效果。利用磁性納米載體磁響應(yīng)擾動(dòng),協(xié)助阿霉素逃逸溶酶體,提高抗腫瘤作用。最后,利用癌細(xì)胞膜與TPP的修飾,進(jìn)一步提高納米金球組裝體的光熱效果。
【圖文】：

進(jìn)一步提高生物學(xué)效應(yīng)和診療作用、近幾年來(lái)，隨著納米科學(xué)不斷取得進(jìn)展，，逡逑生物醫(yī)藥研宄出現(xiàn)新的應(yīng)用要求，納米藥物載體逐漸成為研宄的熱門(mén)。從２０１２逡逑年開(kāi)始，有關(guān)納米藥物的研究論文總數(shù)呈爆發(fā)性增長(zhǎng)趨勢(shì)（圖１－１）。根據(jù)ＷＯＳ逡逑數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，從２００２年至２０１２年這１０年間，納米藥物相關(guān)論文發(fā)表總數(shù)為２９６０逡逑篇，到２０１３年，６０篇。到２０１３年，僅一年間發(fā)表的論文總數(shù)高達(dá)４６０１篇，且逡逑論文數(shù)量仍在逐年上升。逡逑１逡逑

邐／逡逑２０００邋２００２邋２００４邋２００６邋２００８邋２０１０邋２０１２邋２０１４邋２０１６邋２０１８逡逑圖１－１近年來(lái)關(guān)于納米藥物發(fā)表的論文數(shù)量統(tǒng)計(jì)逡逑表１－１近三年納米科技重點(diǎn)專項(xiàng)與經(jīng)費(fèi)支持（節(jié)選）邐逡逑
【學(xué)位授予單位】：武漢大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R730.5;TB383.1

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本文編號(hào)：2692901