發(fā)布時間：2020-05-24 18:10

【摘要】：癌癥治療已成為研究者共同關注的熱點問題,磁靶向藥物緩釋系統(tǒng)(MTDDS)由于能夠同時實現靶向、藥物控釋和磁熱療作用,是目前研究較多的一種新型靶向治療癌癥的方法。課題組前期分別以磁性碳納米球和磁性有序介孔碳納米球(MOMCNs)為藥物載體制備了MTDDS,并對其藥物緩釋性能進行了系統(tǒng)的探索。但是前期研究的載釋藥過程主要依靠物理吸附,藥物在靶區(qū)的可控釋藥性差,且藥物載體入胞能力差,實際輸送到細胞內的藥物濃度較低,導致治療效果不明顯。因此,設計一種可以提高載藥量和控釋性能以及提高腫瘤靶向入胞能力的緩釋系統(tǒng)勢在必行。為了提高藥物載體的載藥量和靶向控釋性能,本文通過構建基于MOMCNs的緩釋系統(tǒng),經氨基和肼基修飾后,分別制備具有p H響應性和主動靶向性的兩種磁靶向藥物緩釋材料:肼基化MOMCNs(Hydrazine-MOMCNs)和葉酸修飾的Hydrazine-MOMCNs(FA-Hydrazine-MOMCNs),探究其作為磁靶向藥物載體的載釋藥性能和生物學性能,并初步研究藥物緩釋系統(tǒng)的體外抗腫瘤效果,研究結果如下:1.Hydrazine-MOMCNs的制備及性能以MOMCNs為基質,通過氨基化、肼基化修飾制備了藥物載體Hydrazine-MOMCNs,其形貌規(guī)整,粒徑為115 nm,孔徑為3.4 nm,且磁性特征明顯,M_S為8.56 emu g~(-1)。以鹽酸阿霉素(DOX)為模板藥物分子,通過動力學吸附測試和等溫吸附測試并進行理論模型擬合來考察載體對DOX的負載能力,結果顯示:當載藥時間為18 h、DOX初始濃度為500μg mL~(-1)時,載藥量達到最大,為529.18 mg g~(-1),這與文獻以及課題組前期的工作相比,其載藥量得到很大的提升;Hydrazine-MOMCNs藥物載體對DOX具有明顯的pH控釋能力,緩釋速率和累積釋藥率隨著p H值變化而變化,當pH=5.5時,累積釋藥率在10 h達到最大為76%;吸附載藥過程是物理和化學共同作用的結果,釋藥過程是自由擴散和化學鍵斷裂的結果。以大鼠肺上皮細胞(RLE-6TN cells)和宮頸癌細胞(HeLa cells)為效應細胞,采用CCK-8法考察Hydrazine-MOMCNs對這兩種細胞的體外細胞毒性,結果表明細胞的相對存活率具有濃度依賴性:當載體濃度小于25μg mL~(-1)時,載體對兩種細胞幾乎沒有抑制作用,相對存活率可以達到95%以上;當載體濃度為50、75、100和200μg mL~(-1)時,其細胞相對存活率差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);當載體濃度為100μg mL~(-1),作用時間72 h,RLE-6TN cells和HeLa cells的相對存活率為67.6±3.1%和67.5±3.1%。溶血實驗考察載體的血液相容性,結果表明Hydrazine-MOMCNs的溶血率小于5%,說明載體材料符合醫(yī)用材料溶血率的要求。以上均表明Hydrazine-MOMCNs具有良好的生物相容性和較低的細胞毒性,可以用作載藥系統(tǒng)的藥物載體。2.FA-Hydrazine-MOMCNs的制備及性能在Hydrazine-MOMCNs的基礎上,修飾FA小分子,制備得到具有靶向性能和高控緩釋性能的磁靶向藥物緩釋載體FA-Hydrazine-MOMCNs,修飾前后形貌和粒徑均沒有很大變化,磁性特征明顯,孔道結構有序;FA的平均修飾量為64.82 mg g~(-1),具備主動靶向性能。動力學吸附和等溫吸附實驗考察載體對DOX的載藥量,當載藥時間為15 h時,載藥量為577.12 mg g~(-1),此過程為物理吸附和化學吸附共同作用;FA-Hydrazine-MOMCNs的釋藥過程依然是pH值控制的結果,隨著pH值的不斷降低,累積釋藥率也在不斷增加。在同樣的釋藥條件下,pH值為5.6時,DOX的釋藥率為22.5%,釋藥時間為30 h,可以實現pH值對DOX的可控釋放;DOX的釋藥過程主要是腙鍵的斷裂和自由擴散共同作用。以RLE-6TN cells和HeLa cells為效應細胞考察FA-Hydrazine-MOMCNs的體外細胞毒性,細胞存活率具有濃度依賴性和時間依賴性,特別地,當載體濃度為100μg mL~(-1),作用時間72 h,RLE-6TN cells和HeLa cells的相對存活率分別為68.9±4%和70.6±3.9%,表明FA-Hydrazine-MOMCNs具有較好的生物安全性,對比48 h、72 h的細胞相對存活率與24 h的相對存活率,差異無顯著性。溶血實驗無溶血現象發(fā)生,表明材料的生物相容性好,可以用做載藥系統(tǒng)的藥物載體。3.DOX-Hydrazine-MOMCNs和DOX-FA-Hydrazine-MOMCNs靶向藥物緩釋系統(tǒng)的體外抗腫瘤活性以HeLa cells為效應細胞,設置純DOX作為對照組,采用CCK-8法評價DOX-Hydrazine-MOMCNs和DOX-FA-Hydrazine-MOMCNs兩種緩釋系統(tǒng)在24 h和48 h對HeLa cells的增殖抑制作用。觀察藥物作用后細胞形態(tài)的變化,考察納米靶向藥物緩釋系統(tǒng)的抗腫瘤活性,為進一步研究小鼠體內抗腫瘤活性奠定了基礎。
【學位授予單位】：太原理工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：TB383.1;TQ460.1

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本文編號：2678785