【摘要】：介孔硅基材料具有比表面積大、孔道結(jié)構(gòu)多樣、易表面修飾等優(yōu)點(diǎn),可在材料孔道及表面吸附多種分子,以制備藥物載體、催化材料等多種功能化材料,進(jìn)而廣泛應(yīng)用于生物傳感、吸附分離、藥物傳遞、催化等領(lǐng)域。其中納米介孔硅(Mesoporous Silica Nanoparticles,MSN)作為一種具有生物相容性的介孔硅基材料,已被用于制備不同刺激響應(yīng)型藥物載體。酸響應(yīng)是目前研究中最為廣泛的內(nèi)源響應(yīng)方式,目前連接小分子酸響應(yīng)基團(tuán)與納米介孔硅的方法存在合成條件苛刻、合成效率低等問(wèn)題。因此,本文以溫和的Click反應(yīng)作為連接方法,進(jìn)行了納米介孔硅的有機(jī)接枝,制備了酸響應(yīng)型納米介孔硅藥物載體,研究了結(jié)構(gòu)與控釋性能之間的構(gòu)效關(guān)系,研發(fā)了高效的藥物控釋系統(tǒng),主要研究工作概括如下:1.以阿霉素為模型藥物,以疊氮基-端炔基的Click反應(yīng)為連接方法,以2,3-二甲基馬來(lái)酸酐為酸響應(yīng)基團(tuán),制備了阿霉素-納米介孔硅藥物載體(Doxorubicin-MSN,Dox-MSN)。通過(guò)氮?dú)馕摳?N2-BET)、X射線衍射光譜(XRD)、傅里葉變換紅外光譜(FT-IR)、透射電子顯微鏡(TEM)等手段表征了藥物載體的結(jié)構(gòu);考察了該藥物載體在不同pH條件下的藥物釋放行為、細(xì)胞毒性和細(xì)胞攝取定位行為。研究結(jié)果顯示:納米介孔硅表面通過(guò)疊氮基-端炔基的Click反應(yīng)成功連接了酸響應(yīng)型阿霉素前藥;該藥物載體在pH=4.0及5.0時(shí)可進(jìn)行藥物釋放,并且釋放量隨酸性增強(qiáng)而提高,而在pH=7.4時(shí)幾乎不釋放藥物;Dox-MSN具有與阿霉素相當(dāng)?shù)募?xì)胞毒性,可以被腫瘤細(xì)胞吞噬并釋放出阿霉素。2.以喜樹(shù)堿為模型藥物,以巰基-雙鍵的Click反應(yīng)為連接方法,以甲硅烷基醚為酸響應(yīng)基團(tuán),通過(guò)改變甲硅烷基醚的側(cè)鏈來(lái)控制藥物釋放速率,制備了喜樹(shù)堿-納米介孔硅藥物載體(Camptothecin-MSN,CPT-MSN)。通過(guò)核磁共振碳譜(13C-NMR)、X射線光電子能譜(XPS)、熱重分析(TGA)、FT-IR等手段表征了側(cè)鏈分別為甲基和乙基的兩種藥物載體MSN-Me-CPT和MSN-Et-CPT的結(jié)構(gòu);考察了兩種藥物載體在不同pH條件下的藥物釋放行為、細(xì)胞毒性和細(xì)胞攝取定位行為。研究結(jié)果顯示:側(cè)鏈為甲基與乙基的酸響應(yīng)基團(tuán)及喜樹(shù)堿均通過(guò)巰基-雙鍵的Click反應(yīng)成功連接至納米介孔硅表面;兩種藥物載體在pH=4.0時(shí)釋放出藥物,并且側(cè)鏈為甲基的藥物載體MSN-Me-CPT在1 h后喜樹(shù)堿即釋放完全,側(cè)鏈為乙基的藥物載體MSN-Et-CPT在2h后開(kāi)始釋放喜樹(shù)堿,6 h后才釋放完全,而在pH=7.4時(shí)兩種藥物載體均不進(jìn)行藥物釋放;兩種藥物載體均具有與喜樹(shù)堿相當(dāng)?shù)募?xì)胞毒性,可以被細(xì)胞吞噬并釋放喜樹(shù)堿。最終實(shí)現(xiàn)了納米介孔硅藥物載體在酸響應(yīng)基礎(chǔ)上對(duì)藥物釋放速率的控制。另一方面,金屬摻雜的介孔硅基材料Silicalite-1被廣泛用于催化各類(lèi)反應(yīng),利用蒸汽輔助晶化法制備介孔Silicalite-1并進(jìn)行金屬摻雜的研究缺乏對(duì)不同金屬及不同合成條件摻雜規(guī)律的認(rèn)識(shí)。因此,本文采用蒸汽輔助晶化法分別制備了Co和Cu摻雜的介孔Silicalite-1,探索了不同合成條件下的金屬摻雜規(guī)律,考評(píng)了其在生物質(zhì)轉(zhuǎn)化反應(yīng)中的催化性能,研究了其結(jié)構(gòu)與催化性能之間的構(gòu)效關(guān)系,建立了活性位可控的Silicalite-1高效催化劑制備方法,主要研究工作概括如下:1.采用蒸汽輔助晶化法制備了 Co摻雜的介孔Silicalite-1催化劑Co@Silicalite-l,催化近臨界甲醇中果糖的轉(zhuǎn)化制備乳酸甲酯。對(duì)不同Co負(fù)載量的催化劑進(jìn)行了拉曼光譜(Raman)、X射線吸收近邊結(jié)構(gòu)(EXANES)、XRD、TEM等結(jié)構(gòu)表征,測(cè)試了其催化性能,并對(duì)效果最優(yōu)的催化劑進(jìn)行了重復(fù)使用性能考評(píng)與反應(yīng)工藝優(yōu)化。研究結(jié)果顯示:Co負(fù)載量為1.21 wt%的催化劑具有最高的催化活性,Co主要以共價(jià)鍵形式均勻鑲嵌在Silicalite-1骨架中,在180℃近臨界甲醇中反應(yīng)18h后可以達(dá)到97%果糖轉(zhuǎn)化率與52%乳酸甲酯收率,并在焙燒處理后具有良好的重復(fù)使用性能;Co負(fù)載量為6.50 wt%的催化劑由于制備過(guò)程中前驅(qū)體脫水縮合形成了 Co3O4,導(dǎo)致Silicalite-1的骨架結(jié)構(gòu)不完整,因此催化活性較低。2.在Co@Silicalite-1制備方法的基礎(chǔ)上,利用氨水實(shí)現(xiàn)前驅(qū)體的預(yù)沉淀以制備高分散的CuO摻雜的Silicalite-1,催化近臨界乙醇中糠醛的原位加氫制備糠醇。對(duì)不同Cu摻雜形式的Silicalite-1催化劑進(jìn)行了 XRD、TEM、TGA等結(jié)構(gòu)表征,測(cè)試了其催化性能、重復(fù)使用性能,并進(jìn)行了反應(yīng)工藝條件優(yōu)化。研究結(jié)果表明,制備過(guò)程中引入氨水所得的催化劑中Cu以CuO形式高度分散在Silicalite-1孔道中,負(fù)載量為1.48 wt%,催化活性遠(yuǎn)高于Cu以共價(jià)鍵形式均勻鑲嵌在Silicalite-1骨架中的催化劑;在240℃近臨界乙醇中反應(yīng)1.5h后可以達(dá)到91%糠醛轉(zhuǎn)化率與88%糠醇收率,在焙燒處理后具有良好的重復(fù)使用性能。
【圖文】：

從而減少給藥次數(shù)，提供多種藥物協(xié)同作用的可能。（２）實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)過(guò)快，導(dǎo)逡逑致新生血管的表皮細(xì)胞間隙要比正常血管的要大，此外腫瘤內(nèi)部缺乏淋巴系統(tǒng)，，逡逑清除作用較弱，從而使特定尺寸大小的納米藥物載體（邋１００－４００ｎｍ）和大分子量逡逑的藥物可以穿過(guò)腫瘤血管進(jìn)入腫瘤組織并進(jìn)行富集。這種腫瘤的n蟯鋼土粼鑾肯戾義嫌Γǎ澹睿瑁幔睿悖澹溴澹穡澹潁恚澹幔猓椋歟椋簦澹幔睿溴澹潁澹簦澹睿簦椋錚睿┘虺疲牛校倚вΓ郟擔(dān)矗藎梢允迪幟擅滓┪鐫劐義咸宥災(zāi)琢魷赴陌邢蛟聳洹＃ǎ常┠擅滓┪锪己玫納鐠耆菪�，市M淇梢愿涸匾┪镥義洗┕頌宓墓δ芐員；て琳�；通过堕喩米药午濎v褰行奘危箍梢源锏椒律у義希Ч�，避灭G諢肪扯砸┪锏那宄郟擔(dān)擔(dān)海擔(dān)叮蕁＃ǎ矗┠擅滓┪鏌仔奘蔚奶氐�，市M淇梢允迪皺義隙嘀止δ�。染|擅滓┪鐫靨灞礱嫘奘味蘊(yùn)匾焓芴逵星殼綴土Φ吶涮澹純墑迪皺義夏擅滓┪鎦鞫蛺匾焓芴褰械菟偷墓δ�，实戏N鞫邢虻男Ч歡閱擅滓┪鐫劐義咸褰蟹腫臃У納杓疲謾胺擰倍蘊(yùn)囟ㄌ跫ǎ穡�、温度、光毡K齲┑拇碳は戾義嫌純刂破淇兀郟擔(dān)罰唬擔(dān)福藎梢怨菇ù碳は煊π橢悄苣擅滓┪鐫靨�。（�(dān)┠桑劑Ｗ擁膩義狹孔有в梢雜τ米魑鋃咸秸耄迪終锪埔惶宓墓δ埽郟擔(dān)梗�。辶x

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