【摘要】：作為生物醫(yī)學(xué)實際應(yīng)用中最成功的納米材料之一,磁場響應(yīng)的功能型納米材料具有良好的生物相容性、可修飾性、特殊的體內(nèi)代謝行為以及獨特的磁學(xué)性能,在生物檢測,疾病診斷和治療等諸多領(lǐng)域展示出巨大的應(yīng)用價值。近年來,以氧化鐵等磁性顆粒為核心的多種功能型復(fù)合材料不僅被廣泛應(yīng)用于腫瘤分子影像,磁熱療,還可產(chǎn)生納米尺度的熱、機械力等多種生物效應(yīng),在多個生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得長足進展。盡管如此,磁性功能材料從實驗室到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化仍存在許多挑戰(zhàn),例如,磁性水凝膠中摻雜的磁性納米顆粒在磁場下的熱轉(zhuǎn)換效率較低,導(dǎo)致顆粒添加量與凝膠載體結(jié)構(gòu)之間的構(gòu)效關(guān)系難以平衡,磁熱介質(zhì)的高效性與生物安全性之間的矛盾,以及磁場誘導(dǎo)的微觀納米熱現(xiàn)象研究中存在的爭議等等,如何達到低毒、高效的治療效果仍面臨嚴重的瓶頸問題。基于上述問題,我們開展了以下研究:1.將具有高磁熱轉(zhuǎn)換效率(比吸熱速率,SAR)的渦旋磁納米顆粒(FVIOs)與可注射的自愈合水凝膠復(fù)合,制備了一種用于乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)綜合治療的磁性雞尾酒水凝膠。FVIOs的摻雜在保證磁熱升溫性能的前提下,最大程度的保留了凝膠本身的流變性能,有效避免了低SAR的超順磁性納米顆粒(SPIOs)的高添加量對凝膠本身結(jié)構(gòu)和性質(zhì)產(chǎn)生的影響。相比于SPIOs摻雜的磁性凝膠,FVIOs的摻雜將顆粒在凝膠中的添加量降低了約17倍,凝膠的成膠時間、楊氏模量值、自愈合及自適應(yīng)等性質(zhì)與空白凝膠相比均未有明顯變化。磁性凝膠治療體系的降解及藥物釋放實驗表明,FVIOs摻雜的凝膠在體內(nèi)有較長時間的駐留,配合腫瘤酸性微環(huán)境響應(yīng)的藥物釋放行為,保證了腫瘤局部藥物的高濃度富集以及凝膠體系對術(shù)后復(fù)發(fā)抑制的長期療效。體外細胞實驗表明交變磁場(AMF)介導(dǎo)的溫和磁熱療能促進化療藥物的入核,對磁熱增強的協(xié)同熱化療作用機制進行了初步的探究。最后通過小鼠體內(nèi)的乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)模型驗證了AMF介導(dǎo)的磁性雞尾酒凝膠治療體系在體內(nèi)應(yīng)用的有效性。2.將非磁性的高滲鹽水(HTS)作為磁熱介質(zhì)應(yīng)用于磁熱領(lǐng)域,并與凝膠載體復(fù)合,用于乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的抑制。針對目前磁熱介質(zhì)存在的生物相容性及磁熱轉(zhuǎn)換效率的問題,探索性的將非磁性物質(zhì)引入磁熱領(lǐng)域,考察了臨床中使用的具有良好生物安全性的HTS在不同濃度及磁場條件下HTS的磁熱升溫性能,并通過對多種無機鹽溶液磁熱性能及介電常數(shù)的分析,初步探究了帶電離子在磁場下升溫的機理。通過凝膠對離子擴散的限制作用,將HTS與生物相同性良好的可注射自愈合凝膠復(fù)合,保證離子在病灶部位更長時間的駐留。最后,將化療藥物裝載到該體系中,通過pH及AMF雙重響應(yīng)的藥物釋放行為,以及磁熱療與化療的協(xié)同增敏效應(yīng),對乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)起到明顯的抑制作用。3.采用非晶鐵納米材料(AIronNPs)這種納米酶為研究對象,考察了AMF介導(dǎo)的宏觀非熱及磁動力(magneti dynamic)效應(yīng)在抗菌領(lǐng)域的應(yīng)用。針對類酶催化活性的無機納米材料(納米酶)持續(xù)抗菌活性可能產(chǎn)生的細菌耐藥問題,將AMF作為一種外部控制的“開關(guān)”引入具有過氧化物類酶催化活性AIronNPs的抗菌體系中,對有無AMF輻照下,體系的抗菌性能進行了評估,表明AMF的輻照確實可以增強體系對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的抗菌作用。通過對AMF影響下體系中羥基自由基的產(chǎn)生能力及過氧化物類酶催化動力學(xué)的分析,結(jié)合AIronNPs的磁熱性能分析,表明AMF輻照在未引起體系明顯升溫的前提下,通過對電子轉(zhuǎn)移能力的提高和微觀納米熱作用,增強了AIronNPs的催化活性,在低濃度H_2O_2下,產(chǎn)生了更多的ROS,顯著提高體系的抗菌性能,避免高濃度H_2O_2對正常組織帶來的副作用。通過小鼠的創(chuàng)傷-感染模型,證實了該抗菌體系在體內(nèi)的抗菌效果。結(jié)果表明,AMF可以作為一種有效的類酶催化活性的控制方式,為AIronNPs在抗菌領(lǐng)域的應(yīng)用開辟了一條新的途徑。
【圖文】：

劑量磁性納米顆粒用于靶向的腫瘤磁感應(yīng)熱療帶來了希望，隨著納米技術(shù)和精準(zhǔn)醫(yī)療的快速發(fā)展，基于磁性納米顆粒的成像和腫瘤治療將發(fā)揮更大的作用。圖1.1 (a)兩種有機相高溫?zé)岱纸夥ê?b-d)該方法制備的單分散氧化鐵納米顆粒Figure 1.1 (a) The hot injection and heating up method and (b-d) the magnetic nanoparticlesprepared with these methods

7出現(xiàn)，為 MRI 造影劑及磁熱介質(zhì)的研究提供了新的思路（圖 1.3）。圖1.3 (a)多層組成的金膜及(b)超順磁金納米團簇的磁場響應(yīng)功能Figure 1.3 The magnetic field-resposived function of (a) LBL-assembledAu film and (b)superparamagneticAuNPs cluster1.3磁場響應(yīng)的磁熱效應(yīng)及其生物學(xué)應(yīng)用磁場響應(yīng)的磁感應(yīng)熱療（magnetic hyperthermia therapy, MHT）是一種利用導(dǎo)入體內(nèi)腫瘤部位的磁性材料在體外交變磁場的作用下產(chǎn)生的磁滯升溫效應(yīng)加熱腫瘤，利用腫瘤細胞耐熱性差異選擇性殺滅腫瘤細胞，治療腫瘤的物理熱療方法，，是腫瘤納米醫(yī)學(xué)范疇內(nèi)重要的研究內(nèi)容之一。磁熱的概念最早是由 Gilchrist 等[48]在 1957 年提出的，他首先證明了 AMF 可將磁性粒子選擇性的進行加熱，用于腫瘤局部的高溫治療，經(jīng)過近數(shù)十年的發(fā)展，日本首先在全球范圍進行了磁熱療的臨床試驗[49]，磁熱療也從對腦部癌癥的治療逐漸擴展到前列腺癌，食道癌等多種癌癥的治療領(lǐng)域[50-52]。隨著納米技術(shù)的發(fā)展
【學(xué)位授予單位】：西北大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：TB33;R318.08

【參考文獻】

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1 方舸;晶面調(diào)控納米酶活性及其生物應(yīng)用研究[D];蘇州大學(xué);2018年

2 李景華;智能化磁性納米藥物載體系統(tǒng)的構(gòu)建與生物學(xué)評價[D];重慶大學(xué);2014年

3 陳文芳;磁場對不同細胞的生物效應(yīng)與磁場增強抗癌藥物殺傷不同腫瘤細胞的機制初探[D];陜西師范大學(xué);2011年

本文編號：2675717