【摘要】：光動力學治療(Photodynamictherapy,PDT)具有低侵擾性、高時空選擇性、對正常組織低毒且能夠誘導(dǎo)抗腫瘤免疫響應(yīng),逐漸成為一種重要的腫瘤臨床治療方法。PDT的本質(zhì)是將光敏劑注射到體內(nèi),并通過特殊的光進行照射,光敏劑吸收能量并傳遞給胞間的氧,進而產(chǎn)生具有高生物毒性的活性氧(Reactive oxygenspecies,ROS)并誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。然而,目前臨床PDT主要局限于淺表面腫瘤的治療,主要是因為多數(shù)腫瘤均處于乏氧的微環(huán)境,導(dǎo)致PDT效率在大體積或深部腫瘤治療受到嚴重的限制。此外,PDT過程對氧的消耗也會進一步加劇腫瘤區(qū)域乏氧狀況。目前已有自攜氧納米材料的連續(xù)報道,包括人造紅細胞、全氟化碳、二苯蒽內(nèi)環(huán)氧化合物等,用以改善腫瘤組織乏氧狀況、進一步加速PDT臨床應(yīng)用。蒽能夠與單線態(tài)氧(1O2)發(fā)生反應(yīng)形成對應(yīng)的內(nèi)環(huán)氧化合物,在熱的作用下又能夠可逆釋放1O2,被認為是一種可靠的活性氧載體。其中9,10-二苯蒽(DPA)最具代表性,但相應(yīng)的內(nèi)環(huán)氧化合物十分穩(wěn)定,室溫下其半衰期長達數(shù)年,即使在60℃處理也沒有明顯的1O2釋放,使得其在生物醫(yī)學領(lǐng)域應(yīng)用受到限制。為了解決上述問題,我們基于DPA結(jié)構(gòu)進行分子設(shè)計,提高相應(yīng)內(nèi)環(huán)氧化合物的ROS釋放能力,實現(xiàn)其在PDT領(lǐng)域的應(yīng)用。本文設(shè)計并合成了一種新型的自攜氧納米膠束,通過近紅外光的選擇性照射實現(xiàn)1O2的可控釋放,克服了傳統(tǒng)PDT過程中因腫瘤組織乏氧導(dǎo)致的治療效率低下的難題。為了提高1O2釋放能力,我們在DPA分子鄰位引入了甲基及甲氧基等基團,并通過可逆加成斷裂鏈轉(zhuǎn)移(RAFT)聚合得到了含有取代二苯蒽(MDMA)功能性結(jié)構(gòu)的兩親性嵌段共聚物,其親水段為寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(POEGMA),疏水段為甲基丙烯酸正丁酯(nBMA)、MDMA以及四苯基卟啉(TPPMA)結(jié)構(gòu)單元。TPP的引入能夠?qū)崿F(xiàn)一步法原位光氧化DPA,提高光氧化效率,而nBMA單元充當“稀釋劑”的作用,降低MDMA以及TPPMA的聚合位阻。通過光氧化反應(yīng),成功得到含有內(nèi)環(huán)氧化合物的功能性聚合物,利用納米沉淀法包載近紅外染料分子IR780,得到了水溶性的納米膠束粒子。所設(shè)計的納米膠束體系表現(xiàn)出十分優(yōu)異的ROS釋放能力。相比于非攜氧納米膠束粒子,乏氧狀況下細胞以及活體的PDT效果均顯著提升,誘導(dǎo)凋亡以及死亡細胞比例仍然高達90%,展現(xiàn)出廣闊的生物醫(yī)用前景。
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R730.5;TB383.1

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