發(fā)布時間：2020-05-15 13:25

【摘要】：隨著核能與輻射技術(shù)在工業(yè)、醫(yī)學、軍事及食品等各領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用,各種核事故時有發(fā)生,如核反應(yīng)堆事故、放射源丟失及腫瘤放療事故等。此外,當前世界范圍內(nèi)的放射性“臟彈”等恐怖襲擊對人們的生命安全造成了極大的威脅。大劑量電離輻射對全身及各組織器官均可造成嚴重的放射性損傷,最終導致各種放射病如急性骨髓型放射病(1-10 Gy)、急性腸型放射病(10-50 Gy)和急性腦型放射病(50 Gy),具體表現(xiàn)為貧血、感染和出血等并發(fā)癥,這些放射病較難治愈,因此引起了醫(yī)學界的廣泛關(guān)注。為了能夠更好地應(yīng)對核與輻射突發(fā)事件、核恐怖及放射診療中的輻射危害,深入開展輻射防護和救治的基礎(chǔ)研究具有十分重要的意義。電離輻射首先直接作用于水,使水分子產(chǎn)生一系列高活性氧物質(zhì),如氫氧自由基、氫氣和過氧化氫等。水的輻射降解產(chǎn)物可以作用于生物大分子,引起其物理和化學變化。人體內(nèi)含有約70%的水,因此人體在受到輻照時會產(chǎn)生大量的高活性氧自由基,活性氧響應(yīng)的載體達到這類環(huán)境之后可以智能地將其包載的輻射防護藥物釋放出來。如此,大大減輕了身體及器官受到自由基攻擊產(chǎn)生的損傷,起到高效的輻射防護作用。另外,使用紅細胞膜作為載體可以避免輻射防護藥物被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除,因此藥物可以在體內(nèi)實現(xiàn)長循環(huán),同時加入靶向性配體后可提高藥物精準地到達作用部位。本論文擬采用活性氧響應(yīng)的聚合物載體和紅細胞膜納米載體輸送具有輻射防護效果的藥物,研究其對于藥物靶向性輸送及增強輻射防護效果的作用,并對其作用機制進行初步探索。本論文的具體研究如下:(1)活性氧響應(yīng)性殼聚糖基納米載體包載PprI蛋白用于輻射防護研究通過PEG-CP5K-NHS與殼聚糖(Chitosan,CS)的反應(yīng)制備了CS-CP5K-PEG。該接枝共聚物可以在PBS中自組裝形成具有較窄尺寸分布的核殼結(jié)構(gòu),由于CP5K多肽的連接而顯示出良好的活性氧響應(yīng)性。CS-CP5K-PEG與PprI蛋白混合后在PBS溶液中透析,通過正負電荷相互作用組裝之后的CS(PprI)-CP5K-PEG(EE=27.81±5.15%)的粒徑與單純載體相比有一定程度的增大。CS-CP5K-PEG可以保護PprI蛋白免受溶菌酶的酶解、改善其生物相容性和降低PprI蛋白的細胞毒性。重要的是,與單純的PprI蛋白(8μg m L-1)相比,使用聚合物載體顯著提高了經(jīng)過6 Gy X射線輻射后的細胞活性。體內(nèi)實驗表明,CS(PprI)-CP5K-PEG可以提高受輻射C57BL/6小鼠的總生存率,并且對血液系統(tǒng)具有良好的保護作用。該研究適用于活性氧敏感納米載體遞送其他輻射防護劑,為實現(xiàn)高效的輻射防護提供新的方法。(2)紅細胞膜包裹的二氧化鈰和銅納米粒子用于放射治療和輻射防護研究首先從C57小鼠體內(nèi)提取新鮮血液,采用低滲溶液處理獲得紅細胞膜,最終通過機械力擠壓方法獲得100 nm左右的兩親性紅細胞膜囊泡。將FA-PEG2000-DSPE通過親疏水相互作用插入紅細胞膜,獲得葉酸靶向的紅細胞膜囊泡(FA-RBC)。將FA-RBC與銅(Cu)納米粒子超聲2 min混合,再使用擠壓器通過100 nm的濾膜反復(fù)擠壓,獲得葉酸靶向紅細胞膜包裹的銅納米粒子(FA-RBC-Cu)。紅細胞膜包裹的二氧化鈰(RBC-Ce O2)的獲得與此過程類似。動態(tài)光散射儀(DLS)實驗表明最終獲得的納米囊泡包裹的納米粒子的粒徑在215 nm左右,比原始納米粒子多了8 nm左右,與報道的紅細胞膜的厚度大致相同,表明納米載藥顆粒的成功合成。經(jīng)過紅細胞膜包裹后的納米粒子毒性降低,在人臍靜脈內(nèi)皮細胞內(nèi)獲得了良好的輻射防護效果,在人胰腺癌細胞中獲得了增強的輻射增敏效果。該研究表明紅細胞膜包裹的二氧化鈰和銅納米藥物顆粒在放射治療和輻射防護方面具有良好的應(yīng)用前景。
【圖文】：

智能響應(yīng)功能性納米載體用于高效簡單的化學反應(yīng)，如氧化、酸堿中和反應(yīng)、聚合物鏈上一些基些情況下，，聚合物的內(nèi)部結(jié)構(gòu)會發(fā)生大量的構(gòu)象變化，例如由鍵斷裂而造成聚合物結(jié)構(gòu)的降解。智能聚合物的關(guān)鍵屬性應(yīng)該物相容性、控制釋放性能、高載藥量、低全身毒性、低免疫原毒性和優(yōu)異的穩(wěn)定性。

智能響應(yīng)功能性納米載體用于高效輻射防護研究 第一章團的比例來控制聚合物的溫度響應(yīng)性能。溫度響應(yīng)性聚合物的一個共同特征是在聚合物鏈上有甲基、乙基和丙基等疏水基團的存在。熱敏感聚合物還有另外兩種關(guān)鍵參數(shù)，即低臨界相溫度（LCST）和上臨界溶解溫度（UCST）11-13。通過改變鄰近 UCST 或LCST 的溫度，相變導致的膨脹或收縮就會發(fā)生（圖 1.1）。藥物可以很輕易地在室溫下被裝載到轉(zhuǎn) LCST 聚合物上，然后被輸送到目標組織并釋放。
【學位授予單位】：蘇州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：TB383.1

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本文編號：2665101