【摘要】：青蒿素及其衍生物是治療惡性瘧疾的高效藥物。然而,由于半衰期短,生物利用度低以及耐藥性的不斷增強,它們在臨床應用的方面還面臨著巨大的挑戰(zhàn)。為了克服以上缺點,本論文開展了如下工作:第二章通過二倍體技術(shù)和自組裝方法制備了新型的青蒿琥酯磷脂二倍體(Di-ART-GPC)脂質(zhì)體。首先,用青蒿琥酯和甘油磷酰膽堿合成了Di-ART-GPC化合物,利用質(zhì)譜、核磁等來確定該化合物的結(jié)構(gòu)。然后,用薄膜分散法制備成青蒿琥酯磷脂二倍體的脂質(zhì)體,通過透射電鏡和冷凍透射電鏡確定了該脂質(zhì)體具有多室囊泡結(jié)構(gòu)。脂質(zhì)體的平均粒徑為190nm,zeta電位為-20.35 m V。經(jīng)過簡單的計算,脂質(zhì)體的青蒿琥酯的載藥率為77.6%。體外釋放結(jié)果表明,Di-ART-GPC脂質(zhì)體可以在中性條件下穩(wěn)定存在,在弱酸條件下有效釋放出青蒿琥酯。體內(nèi)藥代動力學表明Di-ART-GPC脂質(zhì)體在血液中有較長的半衰期。重要的是,將Di-ART-GPC脂質(zhì)體、Di-ART-GPC原藥、青蒿琥酯原藥、脂質(zhì)體包裹青蒿琥酯進行了體外抗瘧原蟲活性測試,Di-ART-GPC脂質(zhì)體、Di-ART-GPC原藥顯示很強的抗瘧活性。此外,與青蒿琥酯原藥相比,Di-ART-GPC脂質(zhì)體可以更好地殺死老鼠體內(nèi)的瘧疾寄生蟲,并且可以延遲復發(fā)和提高生存能力。第三章制備了一種青蒿琥酯-肝素偶聯(lián)物高分子前藥(ART-HEP),作為藥物運載工具用于瘧疾治療。由于兩親性特征,ART-HEP可以自組裝成納米囊泡(ART-HEP-NCPs)。ARTHEP-NCPs具有較低的臨界聚集濃度(CMC),約20μg/m L。動態(tài)光散射(DLS)和透射電子顯微鏡(TEM)顯示,ART-HEP-NCPs粒徑為112.1 nm,表面電位-11 m V,具有典型的納米膠束結(jié)構(gòu)。有趣的是,這樣的結(jié)構(gòu)修飾可以將載藥量提高到29.3%,明顯高于傳統(tǒng)的負載ART的納米顆粒。ART-HEP-NCPs在中性生理環(huán)境下,青蒿琥酯具有低的釋放率(24%),但在模擬酸性微環(huán)境具有很高的釋放率(80%)。存儲和溶血性研究結(jié)果表明,包載青蒿琥酯的納米囊泡可以安全性良好。值得注意的是,ART-HEP-NCPs對惡性瘧原蟲體外抑制作用略低于青蒿琥酯原藥。這個結(jié)果可以歸因于高分子前藥納米顆粒逐步釋放出青蒿琥酯,發(fā)揮抗瘧作用。有意義的是,體內(nèi)藥代動力學研究表明,納米囊泡大大延長了青蒿琥酯在血液中的循環(huán)時間。第四章通過二倍體技術(shù)和自組裝方法制備了雙親性青蒿琥酯陽離子脂質(zhì)體(di-ARTCLPs)。首先,青蒿琥酯與3-(二甲氨基)-1,2-丙二醇酯化,并進一步季銨化合成了青蒿琥酯陽離子二倍體化合物(di-ART-CC),利用質(zhì)譜、核磁表征確定了該化合物的結(jié)構(gòu)。然后,用薄膜分散法制備雙親性青蒿琥酯陽離子脂質(zhì)體,通過透射電鏡和冷凍透射電鏡確定了該脂質(zhì)體為具有多室囊泡結(jié)構(gòu)。脂質(zhì)體的平均粒徑為141.7 nm,zeta電位為+15.9m V。重要的是,陽離子脂質(zhì)體中ART含量按重量計算為89.1%,比先前報道的常規(guī)脂質(zhì)體顯著改善。將di-ART-CLPs脂質(zhì)體、di-ART-CC原藥、青蒿琥酯原藥、進行了體外抗瘧原蟲活性測試,di-ART-CLPs脂質(zhì)體、di-ART-CC原藥顯示更強的抗瘧藥效。上述研究結(jié)果顯示,Di-ART-GPC脂質(zhì)體配方有望替代臨床瘧疾治療中的青蒿琥酯。而具有更高青蒿琥酯含量和長半衰期的ART-HEP-NCPs納米膠囊可以作為靶向抗瘧藥物遞送的平臺。此外,di-ART-CC及其脂質(zhì)體對惡性瘧原蟲的強烈體外抑制作用證明其抗瘧潛力,但需要開展進一步體內(nèi)抗瘧活性研究.
【學位授予單位】：東南大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：TQ460.1;TB383.1

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本文編號：2655173