【摘要】：替尼類藥物是一類酪氨酸激酶抑制劑。本文涉及兩種替尼類藥物:達(dá)沙替尼和尼羅替尼。它們通過(guò)抑制BCR-ABL融合蛋白來(lái)發(fā)揮抗白血病的作用。達(dá)沙替尼屬于BCSII類藥物,尼羅替尼屬于BCSIV類藥物,均屬于難溶性藥物,在水中的溶解度非常低。因此,增加藥物的水溶性,提高藥物的生物利用度尤為重要。藥物顆粒達(dá)到納米級(jí)后,藥物的溶出度明顯提高,同時(shí)跨膜運(yùn)輸阻力也隨之減小,因此能夠提高藥物的生物利用度。本文采用反溶劑沉淀法制備了替尼類納米顆粒及復(fù)合粉體,并用復(fù)合粉體進(jìn)行了納米片劑的制備。探討了溶劑/反溶劑體積比、輔料種類、體系溫度和攪拌強(qiáng)度等因素對(duì)藥物顆粒形貌和粒徑的影響,進(jìn)行了 XRD、FTIR、DSC表征和溶出度測(cè)試;考察了片劑的脆碎度以及片劑在不同溶出介質(zhì)中的溶出度。得到主要結(jié)論如下:以N,N-二甲基甲酰胺作溶劑,以水為反溶劑,并在S/AS體積比1:20、藥物濃度50 mg/mL的實(shí)驗(yàn)條件下,可制備平均短徑300 nm、長(zhǎng)徑比3～6的達(dá)沙替尼棒狀顆粒。噴干和凍干后得到了 1 μm左右的片狀顆粒,溶出度達(dá)到65%左右�？疾炝溯o料對(duì)顆粒形貌和粒徑的影響,篩選出甘露醇作為藥用輔料。達(dá)沙替尼與甘露醇的質(zhì)量比為1:1,可制得粒徑小于1 μm達(dá)沙替尼復(fù)合粉體,藥物溶出度達(dá)到90%。FTIR、XRD和DSC測(cè)試表明,復(fù)合粉體中達(dá)沙替尼的在制備前后的化學(xué)結(jié)構(gòu)并沒(méi)有發(fā)生改變,達(dá)沙替尼晶型仍為N-6晶型,但結(jié)晶度有所降低。復(fù)合粉體25℃存儲(chǔ)120天后,其晶型、組成和溶出度均未發(fā)生變化,復(fù)合粉體在常溫避光條件下是穩(wěn)定的。使用復(fù)合粉體進(jìn)行片劑的制備,確定了片劑的配方,并在不同溶出介質(zhì)中進(jìn)行了溶出度測(cè)試。結(jié)果表明,在pH為4.5緩沖溶液中,15 min后自制納米片劑最終的溶出度為96%,相比與市售片劑高出了 15%。而在pH為6.8的緩沖溶液中,市售片劑的溶出度在15 min后基本維持在6%左右,而自制片劑在15 min～45 min內(nèi)溶出度可達(dá)11%,相比市售片劑溶出度要高出5%,說(shuō)明達(dá)沙替尼納米片劑的溶出性能明顯優(yōu)于市售片劑。尼羅替尼納米顆粒的制備過(guò)程中,添加SDBS增加體系的穩(wěn)定性;以DMF為溶劑,以水為反溶劑,藥物濃度為15mg/mL,添加TPGS,藥物輔料比例1:0.2的條件下,能夠制得較為穩(wěn)定的且顆粒粒徑在300 nm左右尼羅替尼藥物漿料。
【圖文】：

１．５．１達(dá)沙替尼簡(jiǎn)介逡逑達(dá)沙替尼（Ｄａｓａｔｉｍｂ）的商品名為施達(dá)賽，它是由ＢＭＳ公司研制的一種治療白血病逡逑的藥物，于２００６年經(jīng)美國(guó)ＦＤＡ的批準(zhǔn)上市。結(jié)構(gòu)式如圖１－１所示，片劑信息如表１－１逡逑所示。逡逑ＣＨ，逡逑ａｒｓ逡逑Ｃｌ逡逑圖１－１達(dá)沙替尼結(jié)構(gòu)式逡逑Ｆｉｇ．邋１－１邋Ｔｈｅ邋ｆｏｒｍｕｌａ邋ｏｆ邋ｄａｓａｔｉｎｉｂ逡逑表ｉ－ｉ達(dá)沙替尼片劑信息逡逑邐Ｔａｂｌｅ邋１－１邋Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ｄａｓａｔｉｎｉｂ邋ｔａｂｌｅｔ邐逡逑藥物名稱邐上市時(shí)間邐商品名邋劑型邐規(guī)格邐適應(yīng)證邋研發(fā)公司逡逑達(dá)沙替尼邋２＿邋施達(dá)賽邋＾邋２0／５0／７0／，00ｍｇ邋ＣＭＬ邐ＢＭＳ逡逑邐２０１３邋依尼舒邋片劑邋２０／５０／７０ｍｇ邐正大天晴逡逑達(dá)沙替尼為白色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)２７５－２８７°Ｃ，溶于二甲基亞砜與二甲基甲酰胺，逡逑極微溶于醇類、乙腈和丙酮，幾乎不溶于純水，２５°Ｃ時(shí)在水中的溶解度低于５邋ｐｇ／ｍＬ，逡逑６逡逑

，ｍＬ，但是當(dāng)ｐＨ值大于４時(shí)，，其溶解度急劇下／ｍＬ。達(dá)沙替尼的晶型種類多，己知的晶型有。其中一水合物和無(wú)水晶型的理化性質(zhì)穩(wěn)定，全新的口服酪氨酸激酶抑制劑，體外試驗(yàn)中馬替尼產(chǎn)生抗藥性或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)后來(lái)達(dá)沙替尼適應(yīng)癥又包括慢性髓細(xì)胞白血�。ㄓ休^好的治療效果。２０１６年ＢＭＳ的施達(dá)賽史新高。逡逑ｔｉｎｉｂ）商品名為達(dá)希納，由瑞士諾華（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）己證實(shí)尼羅替尼能夠有效的治療ＣＭＬ，并于年在中國(guó)上市。尼羅替尼結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖１－２。逡逑
【學(xué)位授予單位】：北京化工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：TB383.1;TQ460.1

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2616739