發(fā)布時(shí)間：2020-03-21 05:10

【摘要】：目前,癌癥依舊是威脅人類(lèi)健康的一大殺手,攻克癌癥已經(jīng)是迫在眉睫的任務(wù)。雖然傳統(tǒng)的癌癥治療方式,如,手術(shù)、化療、放療等可以有效的殺死腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移,但是癌癥的治愈率仍然很低。導(dǎo)致該現(xiàn)狀主要的原因有:癌細(xì)胞未能及時(shí)被發(fā)現(xiàn)和診斷;化療小分子藥物的靶向性差,癌細(xì)胞未被徹底清除;引起疾病發(fā)生的機(jī)制不明,無(wú)法實(shí)現(xiàn)個(gè)性化的治療;人體耐藥性產(chǎn)生引起的藥物療效下降等。因此,為了提高癌癥患者的生存率,開(kāi)發(fā)更加靈敏、高效的診療手段極其重要。隨著納米技術(shù)的發(fā)展,納米醫(yī)學(xué)的興起,越來(lái)越多新穎的治療理念和治療方法被運(yùn)用到癌癥的診治中。其中,納米粒子作為納米醫(yī)學(xué)重要的組成部分得到了極大的開(kāi)發(fā)和利用,在癌癥的早期診斷、精準(zhǔn)治療或新型診療一體化平臺(tái)的構(gòu)建中發(fā)揮著重要的作用。在本論文中,我們以實(shí)現(xiàn)癌癥的靈敏檢測(cè)和精準(zhǔn)治療為中心,針對(duì)癌癥治療過(guò)程中存在的難題,開(kāi)發(fā)了兩種超靈敏SERS(Surface Enhanced Raman Spectroscopy)納米探針和兩種多重靶向納米載藥體系,進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了對(duì)癌細(xì)胞的靶向識(shí)別、揭示了靶向復(fù)合藥物在癌細(xì)胞在核內(nèi)的作用機(jī)制、通過(guò)調(diào)控表觀遺傳通路中異常基因的表達(dá)克服了白血病細(xì)胞的耐藥性,實(shí)現(xiàn)了白血病的精準(zhǔn)治療。主要研究?jī)?nèi)容如下:1.由于唾液酸在癌細(xì)胞表面通常都處于過(guò)度表達(dá)水平,因此,它已經(jīng)成為癌癥早期診斷的一種重要生物標(biāo)志物。為了顯著放大唾液酸在癌細(xì)胞和正常細(xì)胞表面的表達(dá)差異,在本章中,基于拉曼信標(biāo)分子4-巰基苯硼酸(MPBA)對(duì)唾液酸的靶向識(shí)別能力,我們以葡萄糖為橋連分子誘導(dǎo)MPBA修飾的Ag NPs的可控聚集,制備了一種低細(xì)胞毒性、高靈敏度的SERS納米探針(glucose-MPBA@Ag NPs)用于癌細(xì)胞的靶向識(shí)別。在聚集的glucose-MPBA@Ag NPs納米結(jié)構(gòu)中形成了三維SERS熱點(diǎn)效應(yīng),其SERS信號(hào)增強(qiáng)能力是單分散MPBA@Ag NPs的10倍以上。更重要的是,glucose-MPBA@Ag NPs間接地將兩種細(xì)胞表面唾液酸表達(dá)量差異放大了5-7倍,提高了癌細(xì)胞檢測(cè)的靈敏度,為腫瘤的早期診斷提供一種新的方法。2.藥物在體內(nèi)能否順利地到達(dá)腫瘤區(qū)域決定了藥物的治療效果。目前,為了提高藥物的傳輸效率,減少藥物的非特異性作用,越來(lái)越多的靶向載體用于小分子藥物的傳遞,但是,這種靶向復(fù)合藥物的作用機(jī)制卻很少被研究。在本章中,我們首先構(gòu)筑了靶向復(fù)合藥物TLS11a-GC-Dox,然后結(jié)合SERS技術(shù)和熒光暗場(chǎng)成像,利用核靶向SERS納米粒子對(duì)靶向藥物(TLS11a-GC-Dox)的作用過(guò)程進(jìn)行實(shí)時(shí)光譜監(jiān)測(cè)。通過(guò)分析細(xì)胞核內(nèi)生物分子的SERS光譜以及細(xì)胞形貌的變化可以推測(cè)出,隨著Dox的逐漸釋放,細(xì)胞核內(nèi)蛋白和DNA的結(jié)構(gòu)均發(fā)生了顯著的變化,這種變化影響細(xì)胞的正常分裂和增殖。這是首次在分子層次分析靶向復(fù)合藥物的作用過(guò)程。3.表觀遺傳異常是白血病發(fā)生發(fā)展的重要原因。在本章中,通過(guò)對(duì)急性髓性白血病(AML)細(xì)胞中mi RNA的表達(dá)水平進(jìn)行分析,我們發(fā)現(xiàn)mi R-221在AML細(xì)胞中顯著過(guò)度表達(dá)且mi R-221參與的NCL/mi R-221/NF?B/DNMT1信號(hào)通路作為一種新的表觀遺傳通路促進(jìn)了AML白血病發(fā)生和發(fā)展。基于此機(jī)制,我們制備了具有細(xì)胞核靶向、同時(shí)負(fù)載兩種基因藥物anti-221和AS1411的多功能金納米粒子NPs N-AS1411/a221用于調(diào)控NCL/mi R-221/NF?B/DNMT1的表達(dá)。AS1411和anti-221的協(xié)同作用從根源上抑制了NCL與mi R-221的過(guò)度表達(dá),同時(shí)激活了抑癌基因p27kip1和p15ink4b,有效的減緩白血病細(xì)胞的增殖速度。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)也證明NPs N-AS1411/a221可以通過(guò)抑制表觀遺傳通路NCL/mi R-221/NF?B/DNMT1的表達(dá),實(shí)現(xiàn)對(duì)白血病的精準(zhǔn)治療�？傊�,我們的研究結(jié)果表明,靶向納米藥物體系為臨床上白血病的治愈提供了更多的可能。4.白血病難以攻克的一大主因是白血病細(xì)胞會(huì)對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性。在本章中,我們發(fā)現(xiàn)并證明在耐Dox的白血病細(xì)胞K562DR中,mi R-221與P-gp的表達(dá)均被激活,且二者之間具有顯著的正相關(guān)性�；诖藱C(jī)制,我們?cè)O(shè)計(jì)合成了同時(shí)載有AS1411,anti-221和Dox三種藥物的多功能金納米粒子(NPs FA-AS1411/Dox/a221)。NPs FA-AS1411/Dox/a221作用于耐藥細(xì)胞后顯著下調(diào)了mi R-221以及mi R-221介導(dǎo)的DNMT1和P-gp的表達(dá),激活抑癌基因p27kip1和p15ink4b,有效克服K562DR細(xì)胞的耐藥性,提高了白血病治療效果。此外,我們進(jìn)一步利用NPs FA-AS1411/Dox/a221作用于耐藥、復(fù)發(fā)型白血病患者的原代細(xì)胞,結(jié)果表明,病人原代細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感度顯著提高,這也證明了新型的納米載藥體系可以成功逆轉(zhuǎn)臨床模型中白血病細(xì)胞的耐藥性。
【圖文】：

圖 1.1 納米粒子的類(lèi)型。功能化的納米粒子在癌癥診治中最主要的應(yīng)用是作為靶向載體用于藥物的高遞。將治療藥物與納米粒子相結(jié)合，可以最大限度地降低藥物的全身毒性和原性、增加藥物的溶解度以及延長(zhǎng)藥物的循環(huán)半衰期，進(jìn)而提高藥物的治療。目前，已經(jīng)有部分納米藥物獲得 FDA 和歐洲藥物管理局(EMA)的批準(zhǔn)。例臨床上第一個(gè)被 FDA 批準(zhǔn)的納米藥物-Doxil (聚乙二醇阿霉素脂質(zhì)體)，當(dāng)阿被包裹在聚乙二醇脂質(zhì)體中時(shí)，可以有效延遲和最小化網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)阿霉吸收和清除，顯著增加了阿霉素在腫瘤位置的富集量[19]。因此，與傳統(tǒng)的標(biāo)法相比，Doxil 對(duì)卵巢癌和艾滋病等疾病有更好的治療效果。但是，盡管納物在生物醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)研究中展現(xiàn)出顯著的治療優(yōu)勢(shì)，它們的臨床轉(zhuǎn)化速度依為緩慢。其中最大的障礙之一就是納米粒子本身與體內(nèi)生物分子、組織器官?gòu)?fù)雜的聯(lián)系。

圖 1.2 血小板細(xì)胞膜包裹的納米粒子的合成。顯著延長(zhǎng)，，可以有效的進(jìn)入受損血管及有害細(xì)菌感染的器官處，實(shí)現(xiàn)藥點(diǎn)位置的高效傳遞，大大提高了藥物的治療效果。3.開(kāi)發(fā)智能的納米載為了避免藥物對(duì)正常組織產(chǎn)生毒副作用，提高藥物的運(yùn)輸效率，納米載腫瘤區(qū)域的精準(zhǔn)定位和刺激響應(yīng)性釋放極其重要。目前，納米載藥體系可控釋放通常是基于納米載體對(duì)刺激源的靈敏響應(yīng)。這類(lèi)刺激源可能是在微環(huán)境或標(biāo)志物，如，缺氧，酸度，ATP，谷胱甘肽，腫瘤血管內(nèi)分[32-35]，也可能是外界引入的光、溫度、磁場(chǎng)和超聲等[36-38]。這種智能刺放機(jī)制有效的減少了藥物的前釋放，實(shí)現(xiàn)藥物在靶點(diǎn)處的精準(zhǔn)靶向傳遞米中心聶廣軍教授課題組基于腫瘤微環(huán)境設(shè)計(jì)的智能響應(yīng)納米載藥體系病的診治中取得了顯著的成果[39,40]。例如，基于血小板在腫瘤發(fā)生和發(fā)的重要作用，該課題組設(shè)計(jì)合成了對(duì)腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)的 MMP2 酶有時(shí)載有兩種抗癌藥物(抗血小板抗體(R300)，Dox)的納米載藥體系(PLP-D
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：TB383.1;O657.37;R730.5

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