【摘要】：胰島素口服給藥因其具有使用方便、安全、患者順應(yīng)好等優(yōu)勢(shì)而倍受青睞。然而胰島素直接口服面臨胃腸道酶降解,腸上皮細(xì)胞滲透性差等諸多障礙,導(dǎo)致其口服生物利用度低。隨著納米技術(shù)的迅猛發(fā)展,納米傳遞系統(tǒng)為胰島素口服提供了新的思路和希望。天然高分子材料具有生物相容性好、易修飾、可降解等特點(diǎn),已成為制備納米載體的主要材料。天然淀粉因成本低、生物相容性好、副作用少等特點(diǎn),在納米載體構(gòu)建方面具有眾多優(yōu)勢(shì)。本論文以天然淀粉為原料,經(jīng)生物改性后的短直鏈淀粉為主要載體,胰島素為負(fù)載藥物,構(gòu)建淀粉基納米復(fù)合物。論文通過(guò)自組裝方法制備短直鏈淀粉-胰島素二元納米復(fù)合物,此二元納米復(fù)合物具有降血糖效果,但胰島素包埋率和生物利用度較低;隨后,基于蛋白的自組裝特性及淀粉與蛋白的復(fù)合特性,以玉米醇溶蛋白為輔助載體,顯著提高了胰島素的包埋率;在此基礎(chǔ)上,通過(guò)靜電相互作用在已制備的淀粉/蛋白納米復(fù)合物的表面吸附一層殼聚糖,進(jìn)一步改善了胰島素的口服生物利用度;最后,對(duì)納米復(fù)合物進(jìn)行體外細(xì)胞生物學(xué)特性和體內(nèi)安全性評(píng)價(jià)。主要研究?jī)?nèi)容如下:(1)以短直鏈淀粉為載體,通過(guò)自組裝方法,制備短直鏈淀粉-胰島素二元納米復(fù)合物。通過(guò)熒光光譜、紅外光譜(FTIR)、X-射線衍射(XRD)等研究短直鏈淀粉和胰島素之間的相互作用;通過(guò)動(dòng)態(tài)光散射(DLS)和透射電鏡(TEM)對(duì)二元納米復(fù)合物的粒徑和形態(tài)進(jìn)行了表征;研究了胰島素的包埋率、載入量及二元納米復(fù)合物的體外細(xì)胞毒性;通過(guò)糖尿病大鼠實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)二元納米復(fù)合物的體內(nèi)降血糖效果和生物利用度。結(jié)果表明:二元納米復(fù)合物粒徑在60 nm-200 nm之間,分散均勻,形狀呈近球形;胰島素的包埋率和載入量最高分別為53.9%和2.5%;氫鍵和疏水相互作用是形成二元納米復(fù)合物的主要作用力;細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表明二元納米復(fù)合物毒性較低,具有生物相容性;二元納米復(fù)合物的口服藥理生物利用度為4.59%,8 h內(nèi)血糖波動(dòng)變化不大,能夠較長(zhǎng)時(shí)間維持降血糖效果。(2)以羧甲基短直鏈淀粉和玉米醇溶蛋白為載體,通過(guò)自組裝裝載胰島素制備了三元納米復(fù)合物(IN-Z-CSA)。通過(guò)DLS和TEM對(duì)IN-Z-CSA納米復(fù)合物的粒徑、多分散指數(shù)(PDI)、Zeta-電位和形貌進(jìn)行表征;采用熒光光譜、XRD和FTIR等現(xiàn)代分析儀器研究羧甲基短直鏈淀粉、玉米醇溶蛋白和胰島素三者之間的相互作用;研究了胰島素的包埋率、載入量及IN-Z-CSA納米復(fù)合物的體外細(xì)胞毒性;運(yùn)用糖尿病大鼠模型從體內(nèi)方面初步評(píng)價(jià)了IN-Z-CSA納米復(fù)合物的口服降血糖效果和生物利用度。結(jié)果表明:IN-Z-CSA_(1.0)納米復(fù)合物的粒徑在200 nm左右,分散性指數(shù)(PDI)小于0.200,Zeta-電位為-40 mV,形貌呈球形,胰島素的包埋率和載入量顯著提高,最高分別為90.5%和9.2%;靜電和疏水相互作用是形成納米復(fù)合物的主要作用力;IN-Z-CSA_(1.0)納米復(fù)合物的細(xì)胞毒性較低,具有生物相容性;IN-Z-CSA_(1.0)納米復(fù)合物的口服藥理生物利用度和相對(duì)生物利用度分別為10.74%和11.01%,8 h之內(nèi)具有平緩的降血糖效果。(3)利用靜電作用在IN-Z-CSA納米復(fù)合物表面裹附一層帶有正電荷的殼聚糖(CS),制備了IN-Z-CSA/CS納米復(fù)合物。研究了IN-Z-CSA/CS納米復(fù)合物的形態(tài)和結(jié)構(gòu);運(yùn)用糖尿病大鼠模型初步評(píng)價(jià)了IN-Z-CSA/CS納米復(fù)合物的口服降血糖效果和生物利用度。結(jié)果表明:IN-Z-CSA/CS_(0.2)納米復(fù)合物的粒徑約為311.32 nm,PDI約為0.227,Zeta-電位約為+43.77 mV,分散均勻;氫鍵和靜電相互作用是形成納米復(fù)合物的主要作用力;IN-Z-CSA/CS_(0.2)納米復(fù)合物的細(xì)胞毒性較低,生物相容性好;通過(guò)糖尿病大鼠口服納米復(fù)合物實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)IN-Z-CSA/CS_(0.2)納米復(fù)合物的藥理生物利用度和相對(duì)生物利用度分別提高至14.12%和15.19%,降血糖作用更為明顯。(4)建立Caco-2細(xì)胞模型,研究IN-Z-CSA_(1.0)和IN-Z-CSA/CS_(0.2)納米復(fù)合物的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)行為;利用激光共聚焦顯微鏡和流式細(xì)胞儀分別從定性和定量方面評(píng)估這兩種納米復(fù)合物對(duì)胰島素的細(xì)胞運(yùn)輸能力,初步探索納米復(fù)合物經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的途徑。結(jié)果表明:與胰島素溶液相比,IN-Z-CSA_(1.0)和IN-Z-CSA/CS_(0.2)納米復(fù)合細(xì)胞表觀滲透系數(shù)分別提高了5倍和12倍。IN-Z-CSA/CS_(0.2)納米復(fù)合物能引起跨膜電阻值的降低,IN-Z-CSA_(1.0)納米復(fù)合物和胰島素溶液對(duì)細(xì)胞緊密連接無(wú)影響。Caco-2細(xì)胞對(duì)IN-Z-CSA_(1.0)和IN-Z-CSA/CS_(0.2)納米復(fù)合物的吞噬均呈現(xiàn)時(shí)間依賴(lài)性,IN-Z-CSA/CS_(0.2)納米復(fù)合物可以促進(jìn)Caco-2細(xì)胞對(duì)胰島素的攝取量。IN-Z-CSA_(1.0)納米復(fù)合物可能是通過(guò)內(nèi)吞作用被吸收,而IN-Z-CSA/CS_(0.2)納米復(fù)合物可能是通過(guò)內(nèi)吞作用和旁路轉(zhuǎn)運(yùn)兩種途徑被吸收。(5)以ICR(Institute of Cancer Research)小鼠為研究對(duì)象,通過(guò)急性毒性和亞急性毒性實(shí)驗(yàn)對(duì)IN-Z-CSA/CS_(0.2)納米復(fù)合物的口服安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示IN-Z-CSA/CS_(0.2)納米復(fù)合物無(wú)毒。在30天喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中,對(duì)小鼠的體重、臟器體重系數(shù)比、血液學(xué)常規(guī)、生化指標(biāo)檢測(cè)和組織病學(xué)等進(jìn)行觀測(cè),與正常對(duì)照組相比,未見(jiàn)明顯差異,結(jié)果顯示IN-Z-CSA/CS_(0.2)納米復(fù)合物具有良好的生物相容性。
【圖文】：

第一章 緒論第一章 緒論尿病是由于胰島素分泌缺陷、作用受損及遺傳、環(huán)境等引起的，以高血糖代謝性疾病[1]，是繼腫瘤、心腦血管疾病之后的第三大嚴(yán)重危害人類(lèi)身體傳染性疾病[2]。根據(jù) 2017 年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟的數(shù)據(jù)顯示[3]，2017 年全球0 歲-79 歲)患者人數(shù)約為 4.25 億，比 2015 年增加了 1000 萬(wàn)，預(yù)計(jì)到 2045者數(shù)量將增至 7 億(20 歲-79 歲)。在所有國(guó)家中，中國(guó)的患病人數(shù)最高，約1-1)，發(fā)病率達(dá)到 10.4%。與此同時(shí)，糖尿病患者仍不斷地增加，龐大的患巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，引起了全社會(huì)的高度重視。

江南大學(xué)博士學(xué)位論文噻唑烷二酮類(lèi)、GLP-1 類(lèi)似物、DPP4 抑制劑和格列齊特 SGLT2i[6]，的。但病癥發(fā)展到后期時(shí)，飲食調(diào)節(jié)、運(yùn)動(dòng)鍛煉和口服藥物控制等手通過(guò)注射胰島素來(lái)控制血糖水平[7]。因此，胰島素不但是Ⅰ型糖尿病的Ⅱ型糖尿病后期的必備藥物。島素概述島素簡(jiǎn)介素是胰島細(xì)胞分泌的唯一一種具有調(diào)節(jié)血糖作用的蛋白類(lèi)激素，相對(duì).69，由 51 個(gè)氨基酸組成，主要包含兩條肽鏈(A 鏈和 B 鏈)，其中，A ，B 鏈含有 30 個(gè)氨基酸，鏈內(nèi)(A 鏈)及鏈間通過(guò)二硫鍵相連(圖 1-2)[素可以控制代謝物及離子在細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，，促進(jìn)氨基酸、脂肪酸和葡時(shí)加強(qiáng)蛋白質(zhì)、脂肪和糖原的合成，是調(diào)節(jié)和控制體內(nèi)血糖及氨基酸]。
【學(xué)位授予單位】：江南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：TQ460.4;TB33

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本文編號(hào)：2591618