【摘要】：隨著納米技術(shù)的發(fā)展,納米材料已經(jīng)在生物醫(yī)學領域得到了廣泛的應用,主要包括疾病診斷,癌癥治療,藥物傳遞,生物成像,組織工程等領域。本博士論文的研究內(nèi)容主要集中在多功能鈦基納米材料的制備及其在骨組織工程方面的應用,以及載藥金納米籠在癌癥治療方面的應用。具體包含以下內(nèi)容:(1)鈦酸鈣納米片的制備及其成骨性能的研究骨植入材料表面納米化改性是提高骨整合性能的有效方法。本研究通過簡單的兩步水熱反應制備了鈦酸鈣納米片。該材料具有較高的粗糙度和較好的親水性,且Ca的含量可通過水熱反應的溫度來控制。我們通過體外和體內(nèi)實驗評價了所制備材料的生物相容性以及成骨性能。SEM的結(jié)果表明,與純的TiO2納米片相比,鈦酸鈣納米片可以明顯促進MC3T3-E1細胞的黏附和鋪展行為。熒光顯微鏡的圖像進一步說明了 Ca的存在可以促進MC3T3-E1細胞在材料表面的遷徙行為,這對于骨再生以及骨修復具有重要意義。此外,我們通過體內(nèi)實驗評價了該材料對于小鼠骨折部位的修復能力。X射線的結(jié)果以及HE/馬松染色的結(jié)果都表明鈦酸鈣納米片具有較好的骨誘導性能,可以促進新生骨的鈣化和生長,加快骨愈合的過程。(2)含Zn的納米陣列材料的制備及其抗菌性能與成骨性能的研究為了避免骨移植手術(shù)后的感染,新一代的骨植入材料應該同時具備一定的抗菌性能和成骨性能。本研究工作通過簡單的水熱生長法在Ti基底上制備了高度有序的TiO2納米棒陣列,然后通過二次水熱法在其表面修飾Zn元素。Zn的含量可以通過水熱反應時前驅(qū)液的濃度來控制。我們通過SEM,MTT和ALP實驗評價了所制備材料的生物相容性,結(jié)果表明,不同材料表面的細胞活性及鋪展情況都隨著培養(yǎng)時間的延長而改善,材料TiO2-Zn0.2對MC3T3-E1細胞的促進作用最明顯。此外,抗菌實驗的結(jié)果表明,所制備的材料對金黃色葡萄球菌(革蘭仕陽性菌)和大腸桿菌(革蘭氏陰性菌)的形態(tài)都有明顯的影響,抗菌性能隨著Zn含量的增加而增強。由于Zn修飾在材料的表面,所有的材料都表現(xiàn)出了爆發(fā)性的Zn離子釋放特性。為了進一步提高Zn的負載量并防止其爆發(fā)性釋放,本研究在后續(xù)的工作中,制備了含Zn的ZrO2納米陣列。首先采用水熱法在Ti基底上制備了均勻的ZnO納米棒陣列,并通原位水解的辦法在ZnO表面修飾了 ZrO2納米涂層,使Zn離子通過ZrO2納米棒的孔隙中間釋放出來,從而避免其爆發(fā)性釋放。我們使用稀鹽酸溶液對ZnO進行刻蝕,Zn的含量可以通過鹽酸溶液的pH來控制。所有含Zn的納米材料都表現(xiàn)出較高的抑菌率,在材料周圍可以觀察到明顯的抑菌環(huán)。生物相容性實驗表明所制備的材料對MC3T3-E1細胞的黏附和鋪展表現(xiàn)出不同程度的促進作用。上調(diào)的MTT和ALP活性,以及BMP-2基因的表達都證明了含Zn的ZrO2納米管陣列可以實現(xiàn)抗菌性和成骨性的統(tǒng)一。這種同時具有抗菌功能和成骨功能的植入材料在骨移植領域具有較高的應用價值。(3)含Se的雙層蜂窩狀TiO2納米網(wǎng)格的制備及其對骨肉瘤細胞和成骨細胞的影響骨肉瘤是臨床上的一種常見疾病,具有高發(fā)病率,高轉(zhuǎn)移率以及高死亡率等特點,因此有必要設計新型的具有抗癌功能的骨植入材料以提高骨肉瘤切除后植入手術(shù)的成功率。本研究通過兩次陽極氧化法制備了雙層TiO2納米網(wǎng)格,該納米網(wǎng)格的外層管徑尺寸是100 nm,內(nèi)層管徑是35 nm。然后使用電沉積的方法在外層網(wǎng)格中鑲嵌了Se納米顆粒,Se的含量可以通過電沉積的時間來控制。生物學實驗結(jié)果表明,此種鑲嵌Se的雙層蜂窩狀結(jié)構(gòu)可以有效的抑制MG63細胞(骨肉瘤細胞)的活性,擾亂其細胞周期,最終引起骨肉瘤細胞的凋亡。此外,與純Ti片相比,當電沉積的時間不多于1 h時,所制備的材料可以促進健康的MC3T3-E1細胞的生長。這種同時具有成骨功能與抗癌功能的新型材料針對骨肉瘤具有較大的應用潛力。(4)負載亞硒酸的金納米籠的制備及其抗腫瘤性能的研究金納米籠因為具有較好的光熱轉(zhuǎn)換效率,近年來在光熱治療癌癥領域有廣泛的應用。在本項研究中,我們設計了一種基于亞硒酸和金納米籠的新型抗癌藥物,亞硒酸與月桂酸(一種熔點是43 ℃的相變材料)混合之后,共同負載到金納米籠的內(nèi)部。在細胞內(nèi)吞的過程中,金納米籠可以充當載體的作用,將亞硒酸運載到細胞內(nèi)部,然后在近紅外光的照射下,金納米籠可作為光熱劑致使月桂酸的熔化以及亞硒酸的釋放。金納米籠的光熱效果和亞硒酸的化療效果協(xié)同作用,共同導致癌細胞的死亡。在細胞內(nèi)釋放的亞硒酸可以引發(fā)細胞內(nèi)產(chǎn)生大量的ROS,進一步導致線粒體功能的損傷以及細胞的死亡。該研究中所制備的材料在協(xié)同治療癌癥方面表現(xiàn)出極高的應用價值。
【圖文】：

邐ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ邋（０－３邋ｄａｙｓ）邐ｂｏｎｅ邋ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ邋（邋＞２１邋ｄａｙｓ）逡逑圖１．２納米材料的仿生優(yōu)勢。（ａ）天然骨的納米結(jié)構(gòu)。（ｂ）納米鈦（頂部，原子力顯微鏡圖像）和納逡逑米晶ＨＡ／ＨＲＮ水凝膠支架（底部，ＳＥＭ圖像）。（ｃ）納米材料可能優(yōu)于傳統(tǒng)骨再生材料的機理示意逡逑圖。納米材料的生物活性表面與天然骨相似，能促進蛋白質(zhì)的大量吸附，以及成骨細胞在材料逡逑表面的黏附和分化ｔ３５］。逡逑在鈦基種植體領域，研究者們通過鈦基表面微納米圖案化改性，來調(diào)控細胞的黏附、增殖、逡逑遷移以及分化等行為，如采用化學處理法在鈦基表面制備得到二氧化鈦（Ｔｉ０２）納米棒［％３７］，納米逡逑花［３８］，納米線ｆ３９＂４１１，陽極氧化法制備Ｔｉ０２納米管陣列Ｈ２４４］，微弧氧化法制備Ｔｉ０２多孔薄膜［４５＇４６］，逡逑溶膠－凝膠法制備具有納米孔和微米孔的Ｔｉ０２涂層［４７’４８］，等離子體噴涂得到Ｔｉ０２納米薄膜［４９），逡逑表面力學摩擦處理得到丁丨0２微／納薄膜Ｍｌ等等。研宄表明，合理的設計丁丨0２納米材料的形貌，，逡逑可以影響細胞與材料的相互作用

博士學位論文逡逑ＩＸ）ＣＩ＇ＯＲ．－＼ｌ．邋Ｄ１ＳＳ）邋；Ｒ１邋ＡＴＫ邋）Ｎ逡逑效果。其中，使用較多的是聚乙二烯（ＰＥＧ）。ＰＥＧ可以在植入材料表面形成鏈狀聚合物層，產(chǎn)逡逑生排斥滲透力，抑制細菌靠近，阻止蛋白質(zhì)吸附和細胞的附著，減少細菌和微生物的黏附｜Ｗ７（＞１。逡逑具有類似功能的聚合物還有聚甲基丙烯酸（ＰＭＡＡ），右旋糖酐，透明質(zhì)酸等｜７１１。在不使用其它逡逑抗生素類藥品的情況下，這類材料也可以簡單有效的抑制微生物的黏附，且不易引起細菌抗藥逡逑性。但是如果在植入材料表面修飾該涂層材料也存在明顯的缺點，它們的存在會抑制正常骨細逡逑胞的黏附和鋪展。因此，防污聚合物一般需要與促進細胞黏附的小分子（例如ＲＧＤ）結(jié)合使用。逡逑ＲＧＤ是正常細胞外基質(zhì)中廣泛存在的一種氨基酸序列，將ＲＧＤ修飾在生物材料表面，能有效逡逑地促進細胞的黏附功能，提高手術(shù)的成功率典型的工作是Ｈａｒｒｉｓ等人在２００４年以聚賴氨逡逑酸（ｐｏｌｙ－Ｌ－ｌｙｓｉｎｅ，邋ＰＬＬ）為媒介，通過靜電吸附的方法將ＰＥＧ－ＰＬＬ吸附在Ｔｉ基底表面，并用ＲＧＤ逡逑對所制備的材料進行功能化修飾。研究表明，ＰＥＧ涂層顯著減少了金黃色葡萄球菌的附著，而逡逑ＲＧＤ肽的存在并不影響材料的抗菌性能后續(xù)研宄表明，ＲＧＤ可以促進成骨細胞｜７ｆｃｌ，成纖逡逑維細胞的黏附和鋪展［７７］。逡逑
【學位授予單位】：華中師范大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：TB383.1;R318.08

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本文編號：2590487