【摘要】：磁靶向給藥系統(tǒng)因其能夠同步實現(xiàn)快速靶向、藥物緩釋可控性和磁熱療作用，明顯提高腫瘤治療的高效率和低毒副作用，已經(jīng)成為國內(nèi)外新型給藥系統(tǒng)的研究熱點(diǎn)之一。其中，具備磁場與溫度雙重響應(yīng)的磁性溫敏復(fù)合微納米球在眾多磁靶向給系統(tǒng)中脫穎而出。一方面，磁性溫敏微納米球結(jié)構(gòu)中的磁性納米粒子（MNPs）可以在外界磁場作用下快速靶向定位于病灶組織；另一方面，MNPs表面修飾的溫敏聚合物作為藥物分子的載體，載藥后的材料通過溫度調(diào)控可以實現(xiàn)藥物控釋，從而克服傳統(tǒng)癌癥治療方法的局限性。 然而，磁性納米粒子由于自身的磁性作用，在分散液中很難維持穩(wěn)定。因此，制備磁性溫敏材料的關(guān)鍵技術(shù)是選擇一種材料實現(xiàn)磁性粒子的空間穩(wěn)定以及為高分子聚合物提供一個支撐體。碳納米材料由于其良好的物化性能、熱穩(wěn)定性和酸堿穩(wěn)定性，使其在作為包覆穩(wěn)定和聚合物載體材料方面具有明顯的優(yōu)勢。 在上述背景下，本文的研究工作主要圍繞著功能化碳包覆改性的磁性微球的制備、表征以及初步應(yīng)用展開，具體涉及以碳微球為核的溫敏復(fù)合微球的制備（CMS/PNIPAM）、以碳包覆磁性粒子為核且具有磁性與溫度雙重響應(yīng)的實心微球（TSMCMSs）和空心微球的制備（TSCHMSs）及其用于藥物載體的研究。此外，從光譜學(xué)的角度研究了兩種功能化微球與蛋白質(zhì)之間的相互作用，為載體在靶向給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用提供基礎(chǔ)。 研究的主要內(nèi)容和結(jié)果如下： 1、CMS/PNIPAM的制備：選擇化學(xué)氣相沉積法制備的碳微球作為載體，首先采用混酸氧化法在微球表面引入含氧官能團(tuán)，其次利用硅烷偶聯(lián)劑γ-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷（MPS）與微球表面的羥基反應(yīng)生成含有碳碳不飽和雙鍵的改性碳微球，最后在溫敏單體N-異丙基丙烯酰胺（NIPAM）、引發(fā)劑過硫酸銨（APS）和交聯(lián)劑N,N’-亞甲基雙丙烯酰胺（MBA）的存在下，引發(fā)自由基聚合反應(yīng)制備核殼結(jié)構(gòu)的CMS/PNIPAM。產(chǎn)物通過場發(fā)射電子顯微鏡（FESEM）、透射電子顯微鏡（TEM）、熱失重（TG）、傅里葉紅外光譜（FTIR）和動態(tài)光散射（DLS）等技術(shù)進(jìn)行了形貌、結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性的細(xì)致分析。結(jié)果表明：制備CMS/PNIPAM的最佳反應(yīng)時間為12h，交聯(lián)度為15，TEM顯示，該條件下的聚合物殼層厚度約為25nm，溶脹比（SR）為2.6；CMS/PNIPAM具有明顯的溫敏特性，且最低臨界溶解溫度（LCST）在30℃左右；交聯(lián)度可以影響CMS/PNIPAM的動力學(xué)直徑，交聯(lián)度為25的微球比交聯(lián)度為15的微球動力學(xué)直徑小37nm；計算模擬和實驗均表明抗腫瘤藥物分子5-氟尿嘧啶(5-FU)具備作為CMS/PNIPAM載體模板分子的可行性，且對5-FU具有一定的載藥能力；同時，低交聯(lián)度有助于提高載藥率，當(dāng)交聯(lián)度由15增加到25，其飽和載藥量由17.91mg/g降低至15.84mg/g。 2、實心磁性溫敏微球TSMCMSs的制備：以二茂鐵為原料，丙酮為溶劑，一步溶劑熱法制備了表面帶有羥基的碳包覆四氧化三鐵微球；利用前期得到碳微球表面的改性最佳參數(shù)，對磁性碳微球進(jìn)行硅烷化修飾和溫敏聚合物接枝，得到雙重響應(yīng)微球。通過TG分析得到溫敏單體在磁性載體表面的接枝率為8.77%；振動磁強(qiáng)計分析（VSM）說明TSMCMSs具備超順磁性，且磁飽和強(qiáng)度為13.75emu/g；誘導(dǎo)熱測試得到TSMCMSs的歸一化SAR值為77.0W/g，證實其具備磁熱療的潛質(zhì)；TSMCMSs的LCST發(fā)生在45℃附近，表現(xiàn)出良好的溫敏特性，且25℃時水溶液中TSMCMSs的動力學(xué)直徑為280nm，聚合物層的厚度約為30nm左右，SR為7.0；載藥及釋藥性能實驗顯示，TSMCMSs在4h時對5-FU的上載量為40.8mg/g；12h內(nèi)微球的累積釋放率在35℃和50℃分別達(dá)到15.7%和35.0%，說明TSMCMSs對5-FU具備緩釋作用且緩釋過程可以通過溫度調(diào)節(jié)控制。 3、空心磁性溫敏微球TSCHMSs的制備：首先以三氯化鐵為鐵源，乙二醇為溶劑，聚乙烯吡咯烷酮為模板劑溶劑熱法制備空心四氧化三鐵微球；其次選擇葡萄糖作為碳源，水熱法實現(xiàn)碳對空心磁性微球的包覆穩(wěn)定；最后經(jīng)過硅烷化修飾和溫敏聚合物的接枝得到空心的雙重響應(yīng)微球。結(jié)果表明：溫敏單體在磁性載體表面的接枝率為5.51%；TSCHMSs的溫敏特性明顯，其LCST在43℃附近，25℃時水溶液中的動力學(xué)直徑為342nm，SR為4.1；TSCHMSs具備超順磁性，磁飽和強(qiáng)度為56.9emu/g，歸一化的SAR值為240W/g，表明微球具備作為熱療處理介質(zhì)的條件；載藥及釋藥性能實驗顯示，TSCHMSs在4h時對5-FU的飽和吸附量30.3mg/g；12h內(nèi)微球的累積釋放率在35℃和50℃分別達(dá)到18.8%和36.2%，說明TSCHMSs可以通過溫度調(diào)節(jié)實現(xiàn)5-FU的緩釋和控釋作用。 4、磁性溫敏微球與牛血清白蛋白的光譜學(xué)作用研究：25℃時，實心TSMCMSs可以使BSA的熒光發(fā)生猝滅，且隨著濃度的增加，猝滅強(qiáng)度增加；由不同溫度下的Stern-Volmer方程擬合可知，TSMCMSs使BSA猝滅的方式是靜態(tài)猝滅，通過熱力學(xué)分析發(fā)現(xiàn)二者的相互作用是自發(fā)過程并以氫鍵結(jié)合力為主；紫外吸收光譜實驗表明，TSMCMSs的存在使BSA的構(gòu)象發(fā)生了變化；而不同TSMCMSs濃度下的圓二色光譜結(jié)果證實，TSMCMSs可以使BSA的結(jié)構(gòu)變得松散，當(dāng)TSMCMSs的濃度從0增加到30mg/L時，BSA二級結(jié)構(gòu)中無規(guī)卷曲的含量從33.0%增加到36.0%；空心TSCHMSs與BSA之間的作用與TSMCMSs與BSA之間相近，同樣使BSA的熒光以靜態(tài)的方式猝滅，使BSA的構(gòu)象發(fā)生變化和二級結(jié)構(gòu)變得更加松散。但是，由于空心TSCHMSs的粒徑更小，其與BSA作用的程度更深，因此它對BSA結(jié)構(gòu)的改變更大。此外，載體材料的應(yīng)用性能還有待于生物毒性實驗的進(jìn)一步研究。
【圖文】：

圖 1-1 MNPs 的穩(wěn)定方式Fig.1-1 Stabilization of MNPsNPs 的合成過程中或反應(yīng)結(jié)束后被用作改性劑之間的磁性吸引力和范德華力，以達(dá)到穩(wěn)定的目面活性劑穩(wěn)定磁流體的概念。對于磁流體來說主要因素。例如，在銨鹽或者氫氧化鈉溶液中通容易團(tuán)聚。為了得到穩(wěn)定的體系，可以采用羥化液[47]。此外，MNPs 也可以預(yù)先被硝酸水溶液酸鐵進(jìn)一步氧化成磁赤鐵礦。經(jīng)過離心分離和在水粒子[48]。目前，市面上銷售的有水性磁流體和NPs core SurfactantOrganic or inorganic layer

圖 1-2 微波法制備核殼結(jié)構(gòu)磁性微球的示意圖[53]Fig.1-2 Synthesis of core/shell magnetic microspheres using microwave method[53]由于表面活性劑層和高分子聚合物并不致密，改性后的 MNPs 仍然不耐酸，溶液中易溶解，從而導(dǎo)致磁性的減弱或消失。而且，改性后結(jié)構(gòu)整體的內(nèi)在穩(wěn)定性尤其是面對高溫時，聚合物在金屬核的催化下可能更加容易發(fā)生熱解，，無法實現(xiàn)真正的穩(wěn)定。因此，開發(fā)新的方法來維持 MNPs 的穩(wěn)定顯得至關(guān)重要。1.1.1.7 二氧化硅二氧化硅不僅可以保護(hù) MNPs 磁核，同時可以阻止磁核與其它外來添加劑接免不必要的作用。例如，直接將染料分子與 MNPs 作用通常會使染料分子的熒光滅[54]。預(yù)先在 MNPs 表面包覆一層二氧化硅，然后在其表面接枝染料分子則可以一問題。二氧化硅作為保護(hù)層具有眾多優(yōu)點(diǎn)，如水溶液中的穩(wěn)定性好（pH 值較低面容易被功能化，粒子之間的作用可通過調(diào)整殼層厚度的變化調(diào)控等。
【學(xué)位授予單位】：太原理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：TQ460.1;TB383.1

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 張鴻儒;劉文濤;何素芹;李智慧;楊明成;朱誠身;;磁性水凝膠研究進(jìn)展[J];材料導(dǎo)報;2009年03期

2 邢臻真;朱宏;;腫瘤磁熱療用產(chǎn)熱材料的研究現(xiàn)狀及評價[J];材料導(dǎo)報;2010年09期

3 鄧勇輝,王雷,楊武利,府壽寬,Elaissari Abdelhamid;反相微乳液合成30～100nm磁性聚合物納米微球[J];高等學(xué)�；瘜W(xué)學(xué)報;2003年05期

4 相梅;鄭志偉;汪輝亮;賀昌城;;磁場敏感性水凝膠研究進(jìn)展[J];高分子通報;2010年03期

5 李莎;段菲菲;楊永珍;劉旭光;許并社;;硅烷偶聯(lián)劑對碳微球的表面化學(xué)修飾[J];功能材料;2011年01期

6 胡大為;王燕民;潘志東;;不同形貌納米Fe_3O_4粒子磁流體的穩(wěn)定性及其流度學(xué)性能[J];硅酸鹽學(xué)報;2012年04期

7 陸晨;查劉生;;智能納米水凝膠的刺激響應(yīng)性研究進(jìn)展[J];功能高分子學(xué)報;2012年02期

8 楊東杰;郭聞源;曾偉媚;邱學(xué)青;;pH對接枝磺化堿木質(zhì)素聚合物吸附特征的影響[J];高分子學(xué)報;2014年03期

9 孫強(qiáng);蒙艷麗;;中西醫(yī)結(jié)合治療癌癥的研究進(jìn)展[J];黑龍江中醫(yī)藥;2008年06期

10 王京;楊坤;熊隆榮;彭華備;文玉華;李寧;;磁性顆粒表面改性過程中包覆結(jié)構(gòu)和過程的分析[J];金屬功能材料;2008年06期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前3條

1 耿斐;咪唑類離子液體聚集行為及其與蛋白質(zhì)相互作用[D];山東大學(xué);2011年

2 呂言云;基于超順磁性納米粒子的藥物載體和基因載體制備及其性能研究[D];吉林大學(xué);2013年

3 趙雪霞;碳微球/聚合物體系的構(gòu)建及其應(yīng)用[D];太原理工大學(xué);2013年

本文編號：2553140