發(fā)布時(shí)間：2019-09-20 08:41

【摘要】：本論文采用自由基聚合的方法,以N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAM)為溫度弱刺激響應(yīng)性單體,N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)為親水性單體,殼聚糖(chitosan, CS)和海藻酸鈉(sodium alginate, SA)為天然高分子基體,合成了CS-g-PNIPAM、SA-g-PNIPAM、 CS-g-PVP、SA-g-PVP接枝聚合物,利用接枝聚合物在水溶液中電離出的正、負(fù)電荷之間的靜電力,通過(guò)自組裝得到了聚電解質(zhì)納米粒子(polyelectrolyte complex, PEC);另一方面,在改性后的SA(即SA-g-PNIPAM)的基礎(chǔ)上,用金屬離子或者∥-環(huán)糊精(∥-CD)誘導(dǎo)SA-g-PNIPAM溫度弱刺激響應(yīng)性聚合物,制備了環(huán)境響應(yīng)性聚合物囊泡,并研究了其對(duì)水溶性抗癌藥物5-氟尿嘧啶的負(fù)載和弱刺激響應(yīng)性釋放性能。環(huán)境響應(yīng)性納米粒子在藥物控制領(lǐng)域可以有效解決傳統(tǒng)化療的瓶頸問(wèn)題(如惡性腫瘤在治療過(guò)程中對(duì)藥物抗藥性增強(qiáng)；藥物為小分子藥物,在注射后存在前期大量釋放,在達(dá)到病灶前有效成分幾乎消耗殆盡,不能達(dá)到預(yù)期治療效果；癌癥治療時(shí)所用藥物有無(wú)法區(qū)分正常細(xì)胞和惡性腫瘤細(xì)胞的缺陷,在殺死惡性腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也對(duì)正常細(xì)胞也有所損害),因此本課題關(guān)于改性天然高分子應(yīng)用于藥物控制釋放的研究具有很重要指導(dǎo)意義。本論文的工作中,我們以具有強(qiáng)氧化性的硝酸鈰銨(CAN)與具有氧化-還原性的過(guò)硫酸鉀／亞硫酸鈉(KPS/SDS)為引發(fā)劑,將具有溫度弱刺激響應(yīng)性的NIPAM和具有親水性的NVP利用自由基聚合反應(yīng)分別接枝到CS(帶陽(yáng)離子的堿性多糖高分子)和SA(帶陰離子的聚多糖)上,合成了具有溫度弱刺激響應(yīng)性的接枝聚合物CS-g-PNIPAM、 SA-g-PNIPAM和親水改性的接枝聚合物CS-g-PVP和SA-g-PVP。將改性得到的CS基衍生物(CS-g-PNIPAM、CS-g-PVP)與SA基衍生物(SA-g-PNIPAM、SA-g-PVP)分別溶于水中,CS、SA在水溶液中電離而分別帶正、負(fù)電荷,聚合物上的正、負(fù)電荷相互吸引而產(chǎn)生靜電效應(yīng),并纏繞形成了具有多重弱刺激響應(yīng)性的藥物載體CS-g-PNIPAM/SA-g-PNIPAM (PEC1)、CS-g-PVP/SA-g-PVP (PEC2)、 CS-g-PNIPAM/SA-g-PVP(PEC3)。本研究發(fā)現(xiàn)：聚電解質(zhì)納米粒子PEC1、PEC2為規(guī)則的納米級(jí)球形結(jié)構(gòu),粒徑分布較窄；且PEC1、PEC3具有溫度弱刺激響應(yīng)性。載體負(fù)載藥物性能及可控釋放實(shí)驗(yàn)以親水性抗癌藥物5-氟尿嘧啶為載藥對(duì)象進(jìn)行研究,結(jié)果證明：納米粒子可對(duì)pH、溫度、離子強(qiáng)度等外界弱刺激作出響應(yīng),從而控制所負(fù)載5-氟尿嘧啶的釋放,并可緩解5-氟尿嘧啶在釋放前期的快速大量釋放；交聯(lián)劑戊二醛(GA)的使用可以提高納米粒子對(duì)5-氟尿嘧啶的包覆作用,進(jìn)而降低其釋放量與釋放速率；載藥納米粒子對(duì)所載藥物的釋放速率和釋放量隨著外界溫度或者離子強(qiáng)度(Na+濃度)升高而增大；當(dāng)外界pH不同時(shí),釋放速率與量有明顯區(qū)別；在弱酸條件,即實(shí)驗(yàn)中當(dāng)pH=5.2時(shí),釋放量與釋放速率達(dá)到最大。通過(guò)基礎(chǔ)理論研究,可以推測(cè)PEC1、PEC2在弱刺激響應(yīng)性藥物緩釋體系擁有極其可觀的利用前景。SA中的-COOH因在水溶液中可去質(zhì)子化而變?yōu)閹ж?fù)電荷的-COO-,可與Ca2+在水溶液中通過(guò)靜電吸引、交聯(lián)作用制備聚合物囊泡Ca2+/SA-g-PNIPAM(PV1)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明：PV1溶液的透光率在一定溫度范圍內(nèi)隨著溫度的升高而降低,溫度弱刺激響應(yīng)性優(yōu)良,具有規(guī)則的囊泡結(jié)構(gòu),在TEM下可清晰觀察到其交聯(lián)的囊泡膜。本論文研究了PV1對(duì)水溶性抗癌藥物5-氟尿嘧啶的負(fù)載能力及對(duì)其的可控釋放性能。聚合物囊泡PV1可明顯降低5-氟尿嘧啶的釋放速率與釋放量,達(dá)到緩釋藥物的效果；載藥囊泡負(fù)載的5-氟尿嘧啶的釋放速率與釋放量隨著環(huán)境溫度或離子強(qiáng)度(Na+濃度)升高而增大。說(shuō)明PV1在弱刺激(如溫度或離子強(qiáng)度)條件下可有效控制藥物的釋放,并在其相關(guān)領(lǐng)域擁有可觀的價(jià)值與前景�！�-CD在水溶液中可利用主客體嵌套與SA-g-PNIPAM作用,制備聚合物囊泡β-CD/SA-g-PNIPAM(PV2)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：在一定溫度范圍內(nèi),聚合物囊泡PV2溶液的透光率隨著溫度的升高而減小,具有溫度弱刺激響應(yīng)性；囊泡結(jié)構(gòu)規(guī)則,在TEM下可明顯看出,囊泡膜隨著∥-CD比例的升高而增厚；PV2分散性好,粒徑為納米級(jí),且PDI=0.12。本論文研究了PV2對(duì)水溶性抗癌藥物5-氟尿嘧啶的負(fù)載能力及控制釋放性能。聚合物囊泡PV2可有效降低5-氟尿嘧啶的釋放速率與釋放量；載藥囊泡5-FU-PV2對(duì)5-氟尿嘧啶的釋放量隨著環(huán)境溫度、SA-g-PNIPAM比例的升高而增大,5-氟尿嘧啶的釋放量在強(qiáng)酸性條件下最高。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明該聚合物囊泡PV2在弱刺激響應(yīng)性藥物控釋領(lǐng)域具有潛在的使用前景和廣闊的應(yīng)用價(jià)值。
【學(xué)位授予單位】：魯東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：TB383.1;TQ460.1

【參考文獻(xiàn)】

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2 戚e，

本文編號(hào)：2538719