【摘要】：雙親性分子由于分子結構同時包含親水的頭基和疏水的尾基,在溶劑中能夠自組裝成一些有序的結構。這類大分子由于其特殊的性質(zhì)在科學實驗、工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)甚至日常生活中有著重要而廣泛的應用。近年來,大量的文獻從實驗上和理論上都報道了關于雙親分子在不同條件下的聚集行為和在混合體系中的相行為。關于界面誘導的雙親分子的聚集行為,以及雙親分子自身結構對其在界面上的聚集行為的影響,目前也開始有文獻報道過。細胞膜,作為細胞的重要組成部分,是由一些特殊的雙親分子即磷脂分子組成的。這種膜結構在許多的細胞活動過程中都發(fā)揮著重要的作用。例如,細胞間的信號傳導,細胞內(nèi)的物質(zhì)輸運等。特別重要的是,隨著納米技術的飛速發(fā)展,納米粒子被廣泛應用于生物醫(yī)藥領域。相比于傳統(tǒng)的藥物載體,納米粒子藥物載體表現(xiàn)出高靶向性、循環(huán)周期長以及副作用小等優(yōu)勢。另外,一些生物活性較好的雙親分子自聚而構成的納米粒子也作為潛在的藥物載體,在納米醫(yī)學領域得到廣泛的關注。因此了解生物膜的形變性質(zhì)以及其與外來納米粒子間的相互作用,是納米醫(yī)學發(fā)展的關鍵所在、也是揭開生命領域神秘面紗的重要步驟。然而,由于在真實的細胞體系中,細胞膜的組成和運行機制是非常復雜的,并且時空尺度都很微小,這使得現(xiàn)有的實驗條件和檢測技術都無法精確的判斷一些細胞活動過程和機理。幸運的是,近年來隨著計算機技術的不斷發(fā)展和物理模型的不斷完善,使得計算機模擬的結果越來越接近真實體系和實驗值。從而使計算機模擬成為了彌補實驗盲點的一個重要手段�；谏鲜龅脑�,本文主要借助分子模擬手段(主要是以耗散粒子動力學(Dissipative Particle Dynamics, DPD),晶格蒙特卡洛(Lattice Monte Carlo, LMC)和粗�；肿觿恿W(Coarse Grained Molecular Dynamic, CGMD)為主的粗�；M),以雙親分子組成的雙層膜與小尺寸的納米粒子相互作用為對象進行分子層面的機理模擬,并結合Helfrich彈性理論和一階微擾理論對一些模擬現(xiàn)象給出理論解釋。文章的主要研究內(nèi)容集中在以下兩個方面：1.納米粒子與雙親分子聚集體的相互作用。研究包括納米粒子表面曲率對雙親性分子自聚的影響機理,兩組分雙親分子聚集體的分相機理,以及表面疏水的納米粒子與磷脂雙分子層膜的相互作用和在膜內(nèi)的自聚機理等：(1)針對納米粒子表面對雙親分子聚集的影響機理,本文采用晶格蒙特卡洛模擬并結合Helfrich彈性理論和簡單的吸附理論,討論了納米粒子表面曲率以及雙親分子本身的結構對雙親分子聚集體的影響。模擬發(fā)現(xiàn)當固體表面的曲率超過一個臨界值時,固體表面的曲率會影響吸附在其上的雙親分子聚集體的拓撲結構,并且會導致不同的形態(tài)轉(zhuǎn)變。并且雙親分子會在圓柱狀納米粒子上更容易形成柱狀膠束,這主要是由于柱面在局部曲率的軸向和徑向上的各向異性導致的。為了系統(tǒng)的考察固體表面曲率對雙親性分子聚集體的形態(tài)轉(zhuǎn)變的影響,我們建立了一個包含Helfrich彎曲能,粒子曲面引起聚集體形變的變形能以及吸附能的理論模型。通過理論模型的分析得出,當納米粒子的曲率變大時,在主體相中穩(wěn)定的雙分子層結構的彎曲能會暴增,從而導致在高曲率的柱面上有一個從雙分子層結構向柱形膠束的相轉(zhuǎn)變。這些結論可為設計有不同相互作用的納米粒子和雙親分子提供指導。(2)在真實細胞體系中,細胞膜是由大量的不同類型的磷脂分子和一些蛋白質(zhì)組成的。在不同的細胞活動過程中,這些不同類型的磷脂分子或是處于一個均相分散的狀態(tài),或是處于某一組份寡聚／富集的分相狀態(tài)。磷脂分子不同相態(tài)在細胞活動中起很重要的作用。為了考察磷脂分子的分相機理,本文利用微擾理論討論了雙組份流體在主體自由空間和受限空間中的相分離機制。通過分析體系的自由能,發(fā)現(xiàn)雙組份流體在不同維度空間的相分離的難易是不同的。相比于主體自由空間,流體在受限空間中的分相更不容易。(3)借助體系中磷脂分子數(shù)可變的耗散粒子動力學方法(N-varied Dissipative Particle Dynamics method, N-varied DPD),考察了疏水性納米粒子與磷脂雙層膜的相互作用,以及納米粒子在磷脂膜內(nèi)部不同的自聚形態(tài)。模擬發(fā)現(xiàn)在磷脂膜內(nèi)部,沒有相互作用的疏水納米粒子能自發(fā)形成不同的聚集體。除了預料中的各向同性聚集體外,納米粒子還會聚成一種鏈狀結構的聚集體。而這種鏈狀結構的聚集體目前還沒有在實驗中觀測到。為了解釋這些聚集結構生成的原因,我們計算了納米粒子在磷脂膜內(nèi)部的平均力勢(Potential of mean force, PMF)隨納米粒子間的距離的變化情況。計算結果顯示納米粒子在磷脂膜內(nèi)的聚集形態(tài)是由膜的形變介導的。同時為了系統(tǒng)的考察納米粒子在不同條件下的聚集形態(tài)及其規(guī)律,大量的模擬給出了受納米粒子尺寸、磷脂膜張力以及膜曲率影響的納米粒子聚集體的形貌相圖。通過相圖分析得到納米粒子的半徑和磷脂膜的表面張力在納米粒子的聚集過程中起決定性的作用,而納米粒子的濃度和磷脂膜曲率對納米粒子的聚集行為影響不是很大。這些結論為理解疏水納米粒子與膜的相互作用提供了直觀參考,并為實驗上如何設計相關納米粒子提供了指導。2.本論文的第二部分研究包括,納米粒子移動誘導的磷脂膜管生成以及納米粒子吸附誘導的膜管形貌轉(zhuǎn)變。(1)利用N-varied DPD方法考察了在移動納米粒子的誘導下,從平板生物膜到膜管的生成及生長的分子機理。通過模擬發(fā)現(xiàn)在生物膜管的形成過程中存在著一個較大的能壘,并且伴隨著一個磷脂膜結構轉(zhuǎn)變。為了解釋這個現(xiàn)象,我們分析了位于膜管底部的磷脂分子序參數(shù)、磷脂膜厚度以及磷脂分子的密度隨磷脂膜管的生成過程的變化。結果顯示轉(zhuǎn)變能壘以及膜結構轉(zhuǎn)變的出現(xiàn),是因為在膜管生成初期磷脂分子的幾何排列結構會出現(xiàn)一個突然地轉(zhuǎn)變而引起的。此外通過模擬發(fā)現(xiàn)隨著磷脂膜表面張力、膜管半徑以及生成速度的不同,這個能壘的大小會發(fā)生變化。但是能壘和結構轉(zhuǎn)變出現(xiàn)的位置卻不受這些因素的影響。(2)借助不包含溶劑的粗�；肿觿恿W(solvent-free coarse grained molecular dynamic method, solvent-free-CGMD)方法考察了納米粒子吸附以及膜管的內(nèi)外壓力差對磷脂膜管(Lipid nanotube)到囊泡形貌轉(zhuǎn)變(即pearling transition)的影響。通過模擬發(fā)現(xiàn)在膜管形貌發(fā)生轉(zhuǎn)變的初期納米粒子吸附和管內(nèi)外壓力差協(xié)同推動膜管形貌轉(zhuǎn)變。而在轉(zhuǎn)變的后期納米粒子的吸附作用和膜管內(nèi)外的壓力差變?yōu)楦偁庩P系。根據(jù)納米粒子在膜管內(nèi)部的聚集形態(tài)和膜管最終形貌的不同,在模擬中發(fā)現(xiàn)了四種不同的轉(zhuǎn)變路徑：膜管形貌的輕微改變、由納米粒子鏈穩(wěn)定的珠鏈結構、以及由納米粒子和壓力差分別誘導的膜管-囊泡轉(zhuǎn)變�？紤]到生物膜的半滲透性以及一些蛋白質(zhì)對生物膜的影響,我們的模擬不僅提出了一個新的膜管不穩(wěn)定性機理,并且也表明了滲透壓以及蛋白質(zhì)與生物膜間的相互作用在生物膜的形變中起很重要的作用。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：北京化工大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：O641.3;TB383.1

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4 張s，

本文編號：2298436