發(fā)布時間：2018-03-30 22:36

  本文選題：微納米載體　切入點(diǎn)：細(xì)胞膜　出處：《哈爾濱工業(yè)大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：目前,絕大多數(shù)的微納米運(yùn)輸載體不具有主動生物靶向能力,雖然可以通過腫瘤區(qū)域增強(qiáng)的滲透和滯留效應(yīng)(enhanced permeability and retention effect,EPR效應(yīng))到達(dá)腫瘤,但這些運(yùn)輸載體也會在正常細(xì)胞附近聚集,殺死癌細(xì)胞的同時也殺死了正常細(xì)胞,具有一定的毒副作用。表面化學(xué)修飾雖然能夠提高微納米運(yùn)輸載體的生物靶向能力,但是修飾后的微納米載體依然無法避免機(jī)體免疫清除。較低的腫瘤靶向能力、抗免疫清除能力、血液循環(huán)能力等嚴(yán)重限制了微納米載體在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。本論文受天然細(xì)胞的啟發(fā),針對微納米載體體內(nèi)運(yùn)輸過程中面臨的免疫清除、非特異性分布等難題,研究如何利用生物體不同細(xì)胞本身的生物特性,如紅細(xì)胞具有的血液長循環(huán)特性,白細(xì)胞的血液長循環(huán)及腫瘤免疫靶向功能,間充質(zhì)干細(xì)胞的腫瘤特異性靶向功能,通過分離具有獨(dú)特生物學(xué)性能的細(xì)胞膜,構(gòu)建天然細(xì)胞膜表面?zhèn)窝b的微納米運(yùn)載系統(tǒng),從而提高微納米載體的躲避免疫清除能力和血液長循環(huán)能力,改善微納米載體體內(nèi)生物分布。利用紅細(xì)胞膜偽裝生物蛋白質(zhì)微球制備血清蛋白附著少的紅細(xì)胞膜偽裝磁性血紅蛋白微球,并將其用于氧氣的靶向運(yùn)輸。激光共聚焦掃描顯微鏡和動態(tài)光散射結(jié)果顯示,制備得到的紅細(xì)胞膜偽裝磁性血紅蛋白微球單分散性好、粒徑分布均勻,微球的平均粒徑為2.1μm。紅細(xì)胞膜偽裝磁性血紅蛋白微球具有更高的密度以及類似紅細(xì)胞的雙凹圓盤結(jié)構(gòu)。在外源超聲場下,紅細(xì)胞膜偽裝磁性血紅蛋白微球可進(jìn)行自主運(yùn)動,其運(yùn)動速度隨超聲能量的增加而變大;超聲條件為2.15 MHz、10 V時,微球的運(yùn)動速度可達(dá)113μm/s。更重要的是,紅細(xì)胞膜的偽裝能夠保護(hù)磁性血紅蛋白微球、減少血清蛋白的附著,降低微球在血液中運(yùn)動的粘滯阻力,微球具有更長的血液內(nèi)運(yùn)動時間。這種紅細(xì)胞膜偽裝磁性血紅蛋白微球還具有良好的氧氣攜載和釋放能力,可用于特定部位的氧氣輸送。采用白細(xì)胞膜表面?zhèn)窝b層層組裝的生物聚電解質(zhì)微膠囊,提高殼聚糖/海藻酸鈉微膠囊的抗免疫吞噬能力、血液長循環(huán)能力和腫瘤靶向能力。透射電子顯微鏡、石英電子微天平、動態(tài)光散射及激光共聚焦掃描顯微鏡結(jié)果證明成功地實(shí)現(xiàn)了微膠囊表面的白細(xì)胞膜偽裝。血液內(nèi)長循環(huán)能力分析結(jié)果顯示白細(xì)胞膜偽裝微膠囊的血液循環(huán)半衰期為8.4 h。體外癌細(xì)胞和體內(nèi)腫瘤靶向研究結(jié)果表明,白細(xì)胞膜偽裝微膠囊繼承了白細(xì)胞的癌細(xì)胞識別能力,經(jīng)尾靜脈注射后能夠通過改變形狀通過毛細(xì)血管,識別并主動靶向腫瘤。白細(xì)胞膜偽裝微膠囊還具有優(yōu)異的藥物裝載能力,因此可以用于腫瘤的藥物靶向運(yùn)輸。選擇干細(xì)胞膜表面?zhèn)窝b納米凝膠顆粒,改善納米凝膠顆粒的血液長循環(huán)能力、躲避機(jī)體免疫清除能力、腫瘤靶向識別能力,進(jìn)而提高腫瘤區(qū)域抗癌藥物濃度,抑制腫瘤的增殖。干細(xì)胞膜偽裝納米凝膠顆粒呈核殼結(jié)構(gòu),不但能夠躲避正常細(xì)胞的吞噬,而且能夠識別、靶向腫瘤細(xì)胞。體外抗癌藥物阿霉素靶向運(yùn)輸實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,癌細(xì)胞區(qū)域阿霉素的量提高了2.7倍。尾靜脈注射24 h后,血液內(nèi)干細(xì)胞膜偽裝納米凝膠顆粒是未修飾納米凝膠顆粒的3.4倍,說明干細(xì)胞膜偽裝納米凝膠顆粒具有更長的血液長循環(huán)能力。體內(nèi)抗腫瘤研究結(jié)果表明,注射裝載阿霉素干細(xì)胞膜偽裝納米凝膠顆粒的裸鼠的腫瘤增殖得到了顯著地抑制,第15 d實(shí)驗(yàn)組裸鼠的腫瘤體積是普通阿霉素處理組腫瘤體積的1/5。這種具有藥物裝載-釋放能力和腫瘤靶向識別能力的干細(xì)胞膜偽裝納米凝膠顆粒對機(jī)體的毒副作用較小,可應(yīng)用于抗癌藥物的靶向運(yùn)輸和腫瘤的特異性治療。利用干細(xì)胞膜偽裝核殼結(jié)構(gòu)上轉(zhuǎn)換納米顆粒,構(gòu)建具有血液長循環(huán)能力、腫瘤靶向能力、光敏劑裝載能力和近紅外光上轉(zhuǎn)換能力的干細(xì)胞膜偽裝上轉(zhuǎn)換納米顆粒,并將其應(yīng)用于腫瘤的光動力治療。干細(xì)胞膜偽裝上轉(zhuǎn)換納米顆粒具有良好的血液和細(xì)胞相容性,具有類似干細(xì)胞的癌細(xì)胞識別和靶向能力,尾靜脈注射后既能在腫瘤區(qū)域大量富集又能較好地避免肝臟、腎臟等器官的吞噬。干細(xì)胞膜偽裝上轉(zhuǎn)換納米顆粒能夠通過上轉(zhuǎn)換980 nm紅外光同時敏化光敏劑部花青540和鋅酞菁,從而有效地抑制了腫瘤生長。這種干細(xì)胞膜偽裝上轉(zhuǎn)換納米顆粒在將來的腫瘤光動力治療領(lǐng)域具有廣闊的前景。綜上所述,本論文中利用天然細(xì)胞膜偽裝微納米載體,使得微納米載體具有更好的血液長循環(huán)能力、抗免疫清除能力和腫瘤靶向能力,這種集天然細(xì)胞膜功能和微納米載體功能于一體的新型運(yùn)輸載體在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有更廣的應(yīng)用和更好的前景。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R943;TB383.1

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