本文選題：糖基磷脂酰肌醇　切入點：藥物分子　出處：《北京化工大學》2015年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：很多細胞功能,如信號傳導、跨膜運輸以及細胞膜融合等都需要通過各種分子和物質(zhì)的跨膜來實現(xiàn)。近年來,通過使用計算機模擬的方法,從生物分子的大小、形狀和親疏水性質(zhì)等因素著手,人們對生物分子的穿膜機理和跨膜機理進行了廣泛研究,其中磷脂膜大多是由純的飽和雙鏈磷脂分子構(gòu)成。但在實際的人體中,磷脂膜上分布著大量的跨膜蛋白、糖類或者膽固醇。這些成分都會改變著磷脂膜的性質(zhì),尤其是硬度,而目前考察膜的硬度對生物分子穿膜和跨膜的研究甚少。為了能夠更加接近真實的生物膜體系,我們采用了硬度不同的膜體系來研究生物小分子的跨膜機理。本篇論文利用全原子分子動力學程序包GROMACS,對生物小分子糖基磷脂酰肌醇(GPI)、藥物分子阿霉素和納米粒子C60與不同硬度的DPPC膜(包括軟的純DPPC膜和含膽固醇的相對較硬的DPPC膜)之間的相互作用進行了系統(tǒng)的研究,從微觀的角度探究了不同形狀的生物小分子在磷脂膜中的運動狀態(tài)和跨膜機理。主要的研究內(nèi)容以及結(jié)論如下(1)糖基磷脂酰肌醇(GPI)是一種連接錨定蛋白和細胞膜的中介體,其分子結(jié)構(gòu)主要是由糖類分子和疏水烷基鏈組成,生物功能是使得生物信號由細胞膜的一側(cè)傳遞到另一側(cè),實現(xiàn)信號的傳遞,由于當糖基磷脂酰肌醇無法正常地進入到膜內(nèi)時,會阻礙了某些生物性狀的正確表達,從而引發(fā)疾病。論文研究表明糖基磷脂酰肌醇具有和磷脂十分類似的疏水尾鏈,傾向處于膜中的疏水環(huán)境。模擬的動力學過程和自由能的計算顯示,在純DPPC膜中,糖基磷脂酰肌醇無法自發(fā)進入到磷脂膜中,需要克服一定的能壘,但是它可以在很短的模擬時間內(nèi)自發(fā)進入到加有膽固醇的磷脂膜中。對于GPI這種錨類小分子更傾向處于硬的磷脂區(qū)域,以便其順利地實現(xiàn)錨定作用。(2)藥物分子阿霉素,一種被臨床廣泛應用的疏水抗癌藥物,但是療效不高,主要原因是受細胞膜截留的影響,較難到達生物體的癌化位置。論文在疏水藥物分子阿霉素和磷脂膜的相互作用的模擬中發(fā)現(xiàn),藥物分子的方向?qū)懝檀嫉牧字び幸欢ǖ拿舾行?最終會以接近垂直于磷脂膜X-Y面的方式處于膜中。而對于軟的不含固醇的磷脂膜,阿霉素在穿膜過程以及膜中穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的方向分布隨機性較大。模擬還表明硬的脂質(zhì)會延遲藥物分子的滲透時間,同時我們推測,硬的磷脂膜更加容易滯留藥物分子于膜中,這一點與實驗結(jié)果相吻合。(3)在第三部分論文研究了納米粒子C60與生物膜的相互作用。與納米粒子C60在軟的純磷脂膜中的模擬結(jié)果類似,C60在硬的加有膽固醇的磷脂膜中也有一個“跳進”的過程,但是時間會有所延遲。由于膽固醇的硬度較大,空間的排開需要一定的模擬時間。同時納米粒子C60在硬的磷脂膜X-Y面的運動軌跡呈現(xiàn)出籠狀效應,即周圍的磷脂和膽固醇對C60的運動有強的約束。
[Abstract]:Many cellular functions, such as signal transduction, transmembrane transport and cell membrane fusion, are achieved through the transmembrane of various molecules and substances. The transmembrane mechanism and transmembrane mechanism of biomolecules have been extensively studied in terms of shape and hydrophobicity, of which phospholipid membranes are mostly composed of pure saturated double-stranded phospholipid molecules. There are a lot of transmembrane proteins, sugars, or cholesterol on the phospholipid membrane that change the properties of the membrane, especially the hardness. In order to be closer to the real biofilm system, there are very few studies on the hardness of biomolecules. We have studied the transmembrane mechanism of biological small molecules by using membrane systems with different hardness. In this paper, we use the whole atomic molecular dynamics program to package GROMACSs for the treatment of glycosylphosphatidylinositol (GPI), doxorubicin and nanoparticles of small biomolecules of glycosylphosphatidylinositol. The interaction between C60 and DPPC films with different hardness (including soft pure DPPC films and relatively hard DPPC films containing cholesterol) was systematically studied. The motion state and transmembrane mechanism of biological small molecules with different shapes in phospholipid membrane were studied from the microcosmic point of view. The main contents and conclusions are as follows: 1) glycosylphosphatidylinositol (GPI) is a kind of intermediary connecting anchoring protein to cell membrane. Its molecular structure is mainly composed of carbohydrate molecules and hydrophobic alkyl chain. The biological function is to make the biological signal transfer from one side of the cell membrane to the other side, and realize the signal transmission, because when the glycosylphosphatidylinositol can not enter the membrane normally, This hinders the correct expression of certain biological traits, leading to disease. Studies have shown that glycosylphosphatidylinositol has a hydrophobic tail chain that is very similar to phospholipid. The simulated kinetic process and free energy calculation showed that glycosylphosphatidylinositol could not enter phospholipid membrane spontaneously in pure DPPC membrane. However, it can spontaneously enter the cholesterol-fed phospholipid membrane in a very short simulated time. For GPI, the anchor molecules tend to be located in the hard phospholipid region so that they can successfully anchor the drug molecule doxorubicin. A hydrophobic anticancer drug that has been widely used in clinical practice, but the effect is not high, mainly because of the influence of cell membrane interception. In the simulation of the interaction between doxorubicin and phospholipid membrane, we found that the direction of drug molecules is sensitive to cholesterol containing phospholipid membrane. They end up in the membrane in a manner perpendicular to the X-Y plane of the phospholipid membrane, and for the soft, steroid free phospholipid membrane, The distribution of adriamycin in the membrane and the direction of the stable structure in the membrane is random. The simulation also shows that the hard lipid can delay the permeation time of the drug molecule, and we speculate that the hard phospholipid membrane is more likely to stay the drug molecule in the membrane. This is consistent with the experimental results. (3) in the third part of the paper, the interaction between nanoparticles C60 and biofilm is studied. The simulation results of nano-particle C60 in soft pure phospholipid membrane are similar to that of C60 in hard cholesterol added phospholipids. There is also a "jump" process in the membrane. But the time will be delayed. Because of the high hardness of cholesterol, it takes a certain time for the space to be removed. Meanwhile, the trajectory of the nanoparticles C60 on the X-Y surface of the hard phospholipid membrane shows a caged effect. That is, the surrounding phospholipids and cholesterol on the C 60 movement has strong constraints.
【學位授予單位】：北京化工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：TQ460.1;TB383.1

【共引文獻】

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本文編號：1600785