本文選題：藥物遞送系統(tǒng)　切入點：集束化納米載體　出處：《中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：基于聚合物的納米藥物遞送系統(tǒng)用于增強化療藥物抗腫瘤治療具有重要的研究與應(yīng)用價值。然而,納米藥物進入體內(nèi)后會面臨血液、腫瘤等形成的多重生理障礙。因此,如何通過改變納米藥物載體納米特性,克服體內(nèi)多重生物屏障,實現(xiàn)靶部位有效藥物輸送仍舊面臨多種挑戰(zhàn)。本論文主要集中于設(shè)計整合多種納米特性藥物遞送系統(tǒng),針對性克服納米藥物體內(nèi)輸送多重障礙,增強藥物抗腫瘤作用。本論文的研究內(nèi)容主要分為兩個部分:1、發(fā)展了一種基于腫瘤組織微酸性環(huán)境刺激響應(yīng)性集束化納米藥物載體以協(xié)同克服多重藥物遞送障礙。該納米載體通過腫瘤組織微酸環(huán)境響應(yīng)化學(xué)鍵橋連的聚己內(nèi)酯-樹枝狀大分子聚酰胺胺(PCL-CDM-PAMAM)和聚乙二醇-聚己內(nèi)酯(PEG-b-PCL)以及聚己內(nèi)酯(PCL)共組裝而成,同時將鉑類抗腫瘤藥物鍵合于樹枝狀大分子PAMAM上。PEG-b-PCL在納米載體表面形成PEG層以避免其在血液中快速清除,PCL用于調(diào)控顆粒的尺度以及穩(wěn)定性。集束化納米藥物載體可以在體內(nèi)藥物輸送中的血液環(huán)境,腫瘤微環(huán)境以及腫瘤細胞內(nèi)環(huán)境中各自發(fā)揮其功能。在生理環(huán)境下,集束化納米載體保持約100 nm的尺度,具有良好的血液長循環(huán)效應(yīng),從而通過腫瘤組織不完整的血管溢出,增強藥物在腫瘤部位的富集;當(dāng)集束化納米藥物進入腫瘤組織后,在微酸性腫瘤環(huán)境下(pHe,～6.5-7.2)觸發(fā)小尺寸顆粒(PAMAM)的釋放,攜載藥物進一步穿透整個腫瘤組織,與更多的腫瘤細胞接觸,進而促進腫瘤細胞對藥物的攝取。當(dāng)進入到腫瘤細胞內(nèi)部,鍵合的順鉑前藥在細胞內(nèi)部的還原環(huán)境下轉(zhuǎn)變?yōu)轫樸K并殺傷腫瘤細胞。研究結(jié)果表明這種多級的納米藥物輸送策略能夠有效增強抗腫瘤藥物在腫瘤細胞中的有效濃度,并且在多種腫瘤模型中均能發(fā)揮良好的抗腫瘤效果。2、發(fā)展了一種更精細的基于腫瘤微酸環(huán)境響應(yīng)的納米藥物載體,實現(xiàn)納米藥物載體在腫瘤微酸環(huán)境刺激下發(fā)生快速精準(zhǔn)的尺度轉(zhuǎn)變,從而有效增強納米藥物在腫瘤組織的滲透,從而將抗腫瘤藥物遞送更多的腫瘤細胞。通過將能夠在腫瘤微酸環(huán)境中快速發(fā)生由疏水至親水轉(zhuǎn)變的聚合物修飾到樹枝狀大分子聚酰胺胺上,同時將鉑類抗腫瘤藥物鍵合于樹枝狀大分子上,得到在中性條件下具有兩親性聚合物,并進一步通過自組裝得到具有較大尺度的集束化納米藥物載體。該載藥集束化納米顆粒在血液等中性條件下具有良好的穩(wěn)定性,有助于延長納米藥物的血液循環(huán)并通過腫瘤組織不完整的血管壁進入到腫瘤組織中,但在腫瘤組織微酸性環(huán)境下其內(nèi)核則會快速發(fā)生質(zhì)子化,致使納米載體組裝結(jié)構(gòu)發(fā)生崩解,實現(xiàn)納米載體尺度重塑從而轉(zhuǎn)變成為具有更強腫瘤組織滲透能力的小尺度載體。這一尺度重塑的過程十分精細,在0.1個pH差異,1s內(nèi)就能完全實現(xiàn)。這種快速的尺度轉(zhuǎn)變的特性不僅能夠通過EPR效應(yīng)增強藥物在腫瘤組織的累積,還能夠?qū)崿F(xiàn)其在腫瘤組織更好的擴散和滲透。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：TB383.1;TQ460.1

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本文編號：1599439