本文關(guān)鍵詞：靶向PLGA納米載藥體系的功能化設(shè)計及其抗腫瘤作用機理研究　出處：《暨南大學(xué)》2016年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：PLGA(聚乳酸乙醇酸)因其高效的生物可降解性、生物相容性、可忽略的毒性而成為近幾十年的研究熱點。本研究以PLGA高分子納米載體制備不同類型的靶向納米藥物,開展了其體外抗腫瘤活性評估。主要研究成果如下:1.本章利用水溶性維生素E(TPGS)作為乳化劑、增溶劑和藥物傳遞系統(tǒng)的修飾劑的性質(zhì),設(shè)計合成TPGS協(xié)同抗腫瘤藥物PSeD的RGD靶向PLGA納米粒子(PSeD@PCTR)。細胞實驗證明,TPGS可以協(xié)同抗腫瘤藥物PSeD抑制宮頸癌Siha細胞的增殖。PSeD@PCTR納米粒子是受RGD介導(dǎo)的胞吞作用選擇性的進入Siha細胞。而且,體外釋放實驗表明,在模擬血液環(huán)境下(pH為7.4),納米粒子是實心的球體。然而在pH為5.3和溶菌酶的環(huán)境下(模擬溶酶體),納米粒子為發(fā)散的蓬松形狀并大量釋放藥物PSeD。在模擬生物體內(nèi)環(huán)境(Siha cell lysate),納米粒子完全降解且藥物釋放達到90%。結(jié)果顯示該納米粒子是具有整合素靶向、生物響應(yīng)釋放的雙功能抗腫瘤藥物,為其臨床應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。2.通過多肽(ACPP和AE105)的表面修飾制備雙靶向納米粒子(Au-1a@NPs/ACPP/AE105),ACPP和AE105的表面修飾增強了腫瘤細胞對納米粒子的選擇性吸收和抗腫瘤活性。Au-1a@NPs/ACPP/AE105對腫瘤細胞具有廣泛的抗腫瘤效果,尤其對三陰乳腺癌MDA-MB-231細胞,其IC50為0.03μM。從細胞吸收實驗表明MDA-MB-231細胞對Au-1a@NPs/ACPP/AE105納米粒子吸收是受腫瘤微環(huán)境及uPAR介導(dǎo)的。相關(guān)分子機制研究表明:Au-1a@NPs/ACPP/AE105進入細胞后抑制了TrxR的活性,激發(fā)了ROS的產(chǎn)生。此外,Au-1a@NPs/ACPP/AE105激發(fā)了FAK的活化,促進了Ras/MEK/ERK和PI3K/Akt信號通路的活化,從而下調(diào)了uPA以及MMP-9的表達,上調(diào)TIMP-1的表達。結(jié)果顯示Au-1a@NPs/ACPP/AE105抑制了MDA-MB-231細胞的侵襲遷移及增殖分化。3.腫瘤治療中產(chǎn)生的放療耐受和化療耐受是治療失敗的重要原因。其中黑色素瘤的治療極易產(chǎn)生放療耐受和化療耐受,這是導(dǎo)致其治愈率低的重要因素。無機納米材料金納米星具有獨特的放療及熱療的性質(zhì),近紅外激光照射后能瞬時產(chǎn)生熱量,而且是一個良好的放療增敏劑。因此本章利用PEI的多氨基的特性和金納米星的理化性質(zhì),制備合成了PLGA作為載體的葉酸靶向并具有X-ray和近紅外響應(yīng)Au@PLGA-PEI-BSeC-FA納米粒子。細胞實驗表明,Au@PLGA-PEI-BSeC-FA與X-ray(4 Gy)、近紅外照射聯(lián)合作用能有效抑制黑色素瘤A375細胞增殖。通過檢測細胞活性氧水平表明,在X-ray和近紅外激發(fā)下,細胞活性氧水平與抗腫瘤活性呈正相關(guān)。綜上,Au@PLGA-PEI-BSeC-FA可實現(xiàn)對腫瘤細胞高效殺傷的效果,且熱療促進放療并協(xié)同化療藥物BSeC抑制腫瘤細胞增殖。兼具熱療、放療、化療的Au@PLGA-PEI-BSeC-FA納米粒子為改善黑色素瘤的治療提供了一個新的方向。綜上所述,制備出的三種新型靶向納米藥物可能在腫瘤治療過程中具有潛在的應(yīng)用價值。
[Abstract]:PLGA (polylactic glycolic acid) is highly biodegradable and biocompatible. The negligible toxicity has become a hot research topic in recent decades. In this study, different types of targeted nanopharmaceuticals were prepared on PLGA polymer nano-carriers. The main results are as follows: 1. In this chapter, water-soluble vitamin E (TPGS) was used as emulsifier, solvent and drug delivery system as modifier. To design and synthesize the RGD targeting PLGA nanoparticles of TPGS and PSeD. TPGS could inhibit the proliferation of cervical cancer Siha cells in combination with the anti-tumor drug PSeD. PSeD DER-PCTR nanoparticles were selectively entered into Siha cells by RGD mediated endocytosis. And... In vitro release experiments showed that the nanoparticles were solid spheres at pH 7.4 under simulated blood environment, but at pH 5.3 and lysozyme (simulated lysosomes). The nanoparticles are in the fluffy shape and release the drug PSeD.Siha cell lysate. in a simulated organism. The results showed that the nanoparticles were integrin-targeted and bioresponsive anti-tumor drugs. Through the surface modification of polypeptide ACPP and AE105), the double targeted nanoparticles (Au-1a NPs / ACPP / AE105) were prepared. The surface modification of ACPP and AE105 enhances the selective absorption of nanoparticles and the antitumor activity of tumor cells. Au-1a @ NPs / ACPP / AE105 has extensive effect on tumor cells. Antitumor effect. Especially for MDA-MB-231 cells of Sanyin breast cancer. Its IC50 was 0.03 渭 M. the results of cell absorption showed that the absorption of Au-1a@NPs/ACPP/AE105 nanoparticles by MDA-MB-231 cells was affected by tumor microenvironment and u. Studies on the molecular mechanisms mediated by PAR have shown that:. Au-1a@NPs/ACPP/AE105 inhibited the activity of TrxR after entering the cells. In addition, Au-1a NPs / ACPP / AE105 stimulated the activation of FAK. It promoted the activation of Ras/MEK/ERK and PI3K/Akt signaling pathway and down-regulated the expression of uPA and MMP-9. Upregulation of TIMP-1 expression. The results showed that Au-1a@NPs/ACPP/AE105 inhibited the invasion, migration, proliferation and differentiation of MDA-MB-231 cells. Radiotherapy tolerance and chemotherapy tolerance are the main causes of failure in treatment of melanoma. This is an important factor leading to the low cure rate. Inorganic nano-material gold nanospace has unique properties of radiotherapy and hyperthermia, and can produce heat instantaneously after near-infrared laser irradiation. It is also a good radiosensitizer. Therefore, this chapter uses the properties of polyamines of PEI and the physicochemical properties of gold nanoparticles. Folic acid targeted nanoparticles with PLGA as carrier and Au@PLGA-PEI-BSeC-FA nanoparticles with X-ray and near infrared response were prepared. Au@PLGA-PEI-BSeC-FA and X-rayne (4 Gy). The combined effects of NIR irradiation could effectively inhibit the proliferation of melanoma A375 cells. The level of reactive oxygen species (Ros) was positively correlated with the anti-tumor activity. In conclusion, PLGA-PEI-BSeC-FA could effectively kill tumor cells. Hyperthermia promoted radiotherapy and combined with chemotherapeutic drug BSeC to inhibit the proliferation of tumor cells, both hyperthermia and radiotherapy. Chemotherapeutic Au@PLGA-PEI-BSeC-FA nanoparticles provide a new direction for improving the treatment of melanoma. The three novel targeted nanopharmaceuticals may have potential application value in tumor therapy.
【學(xué)位授予單位】：暨南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：TQ460.1;TB383.1

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