【摘要】：基于納米孔的DNA分子檢測(cè)方法被認(rèn)為是最具有競(jìng)爭(zhēng)力的第三代基因測(cè)序器件核心關(guān)鍵技術(shù),納米孔主要材料有生物分子膜和人工合成固體膜。論文針對(duì)固體納米孔的設(shè)計(jì)、制造與檢測(cè)開展相關(guān)研究工作。為了克服生物納米孔的缺點(diǎn),本文設(shè)計(jì)并制造出氮化硅納米孔芯片和金納米間隙-納米孔芯片兩種固體納米孔器件。同時(shí),為了解決納米電極之間的超小間距這一制造難題,本文研究了工藝簡(jiǎn)單、低成本的硅納米線的可控制造方法,為硅納米線間隙-納米孔器件的制造提供關(guān)鍵技術(shù)支持。最后,通過對(duì)DNA穿過納米孔的模型建立,對(duì)實(shí)驗(yàn)測(cè)量結(jié)果進(jìn)行擬合,實(shí)現(xiàn)了單堿基分子的辨識(shí)。取得創(chuàng)新性研究成果如下：1、在跨尺度制造方面,集成了微機(jī)電系統(tǒng)制造工藝、聚焦離子束和透射電子顯微鏡等技術(shù),實(shí)現(xiàn)氮化硅納米孔芯片的跨尺度制造。利用微機(jī)電系統(tǒng)的制造工藝批量制作出氮化硅薄膜芯片,這種圓片級(jí)、工藝簡(jiǎn)單、高成品率的氮化硅薄膜芯片制造方法為氮化硅納米孔的制造提供了支持。借助于聚焦離子束和透射電子顯微鏡實(shí)現(xiàn)氮化硅的納米孔制造。利用聚焦離子束減薄,降低氮化硅薄膜厚度,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)三維納米孔的制造,確保所制造的納米孔直徑和孔的長(zhǎng)度都在納米尺度。利用這種方法制備的氮化硅納米孔進(jìn)行DNA過孔驗(yàn)證實(shí)驗(yàn),實(shí)現(xiàn)對(duì)DNA通過納米孔時(shí)空間姿態(tài)的辨識(shí),表明該芯片可以用于DNA序列檢測(cè)的研究。2、利用納機(jī)電系統(tǒng)方法設(shè)計(jì)并制造出金納米間隙-納米孔器件。創(chuàng)新設(shè)計(jì)了懸空夾心結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)金納米線的包埋,借助于聚焦離子束刻蝕出納米通孔,實(shí)現(xiàn)懸空夾心結(jié)構(gòu)的貫穿,并最終形成金納米間隙-納米孔(即金納米電極)的原創(chuàng)性基因檢測(cè)芯片。3、為了提高金納米電極基因檢測(cè)芯片的成品率,課題開展了硅納米線電極制造工藝的研究,以代替金納米電極基因檢測(cè)芯片。通過大量實(shí)驗(yàn),實(shí)現(xiàn)了硅納米線在微米尺度銅的催化下生長(zhǎng),利用透射電子顯微鏡裝備的選區(qū)電子衍射、能譜表征等檢測(cè)手段證實(shí)所獲得到直徑均勻的納米線為無(wú)定型的貧氧硅納米線,并基于大量實(shí)驗(yàn),提出該方法生長(zhǎng)硅納米線的機(jī)理。我們發(fā)現(xiàn)氫氣的存在加速了銅與氧化硅的反應(yīng),在氧化硅層上打開了基體硅向上擴(kuò)散的通道,導(dǎo)致硅原子富集在銅硅化合物上,當(dāng)硅原子達(dá)到過飽和時(shí),便生長(zhǎng)出納米線�；谶@種納米線生長(zhǎng)機(jī)理,我們提出通過控制銅圖形位置、尺寸,氧化硅厚度、退火時(shí)間,可以實(shí)現(xiàn)硅納米線的位置和尺寸的精確控制。從而在國(guó)際上最先利用微米尺度催化劑,實(shí)現(xiàn)硅納米線的定點(diǎn)可控制造,這為硅納米線電極制造奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。4、基于我們所提出的硅納米線定位生長(zhǎng)方法,采用硅-氧化硅-銅結(jié)構(gòu)芯片,在氫氣和氬氣氛圍中退火實(shí)現(xiàn)了硅納米線沿著基體分布制造。研究發(fā)現(xiàn)200 nm厚銅薄膜退火能得到規(guī)則的環(huán)狀硅納米線,而400 nm厚銅膜退火后得到的硅納米線環(huán)均為不規(guī)則形狀,其最終形成的封閉環(huán)外圍有收縮的痕跡。而厚度為600 nm的銅薄膜退火得到的納米線形態(tài)與前兩者不同,得到的是平面內(nèi)相互連接的硅納米線網(wǎng)。測(cè)試顯示硅納米線網(wǎng)具有良好的電學(xué)特征�；谖覀兯岢龅闹圃旃に�,實(shí)現(xiàn)平面內(nèi)硅納米線的可控制造,避免了“自上而下”制造平面內(nèi)硅納米線的高成本等缺點(diǎn)。5、開展了平面內(nèi)硅納米線的可控制造研究。研究結(jié)果表明厚度為200 nm的銅圖形退火后可以制備出位置和尺寸可控的平面內(nèi)硅納米線環(huán)及其陣列。尺寸在2.4μm～4.6μm之間的銅圖形退火之后可以得到的單個(gè)硅納米線環(huán)。隨著銅圖形尺寸的增加,得到多個(gè)硅納米線環(huán)。硅納米線環(huán)的數(shù)量與銅圖形直徑的平方成線性關(guān)系。單個(gè)納米線環(huán)直徑都小于1.6μm,絕大部尺寸在1μm以下。通過主動(dòng)設(shè)計(jì)和制造厚度為600 nm銅圖形,可以實(shí)現(xiàn)平面內(nèi)方向、圖形可控的硅納米線網(wǎng)制造。所制備出硅納米線網(wǎng)的最小線寬可以達(dá)到500 nm。這為納尺度電極、納機(jī)電器件的制造提供了一個(gè)新的制造工藝。也為硅納米線間隙-納米孔器件的制造提供關(guān)鍵技術(shù)支持。6、在納米孔芯片制造的基礎(chǔ)上,開展單堿基分子和不同長(zhǎng)度DNA分子的檢測(cè)實(shí)驗(yàn),同時(shí)建立DNA穿過納米孔的物理模型,對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行擬合,實(shí)現(xiàn)了單堿基分子(dATP和dTTP)和短鏈DNA分子(poly(dA)20和poly(dT)20)的辨識(shí)。
【圖文】：

分子檢測(cè)器件制造。逡逑１．２研究現(xiàn)狀逡逑基于納米孔的第Ｈ代基因測(cè)序理論是由Ｃｏｕｌｔｅｒ計(jì)數(shù)器發(fā)展而來(lái)，Ｗ其原理如圖１．１逡逑所示。將納米化器件裝夾在液池中央，液池兩側(cè)的溶液僅通過納米孔相連通。將一定濃逡逑度的ＤＮＡ分子放入液池的一端，并施加一電場(chǎng)。ＤＮＡ分子在電場(chǎng)力的作用下，從負(fù)極逡逑端向正極端移動(dòng)，并在納米孔內(nèi)形成一定的占位，導(dǎo)致通過納米孔的離子電流發(fā)生改變。逡逑最終，可由離子電流信號(hào)的變化實(shí)現(xiàn)ＤＮＡ分子序列的識(shí)別。逡逑納米孔在離子滲透、生物分子檢測(cè)Ｗ及藥物輸送等熱點(diǎn)領(lǐng)域已經(jīng)受到極大關(guān)注。最逡逑早提出基于納米孔實(shí)現(xiàn)基因序列識(shí)別的是Ｄｅａｍｅｒ和Ａｋｅｓｏｎ邋（上個(gè)世紀(jì)９０年代）。Ｗ逡逑當(dāng)時(shí)的《件還不夠成熟，處于理論研究階段。隨著離子束刻蝕技術(shù)的發(fā)展，極大地提高逡逑了納米孔的制造技術(shù)Ｗ，也促使基于納米孔的生物分子檢測(cè)器件得到很好的改良。目前，逡逑已經(jīng)不少文獻(xiàn)概述了納米孔制造技術(shù)、離子電流表征、ＤＮＡ測(cè)序Ｗ及未來(lái)展望。Ｐ－Ｗ逡逑隨著測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，基于第王代基因測(cè)序原理的器件可分為生物納米孔器件、固體逡逑納米孔器件和納米間隙器件（圖１．２）。生物納米孔和固體納米孔的測(cè)序原理是基于逡逑ＤＮＡ堿基在納米孔內(nèi)的物理占位導(dǎo)致離子電流發(fā)生變化

作為后續(xù)納米孔陣列的標(biāo)記。然后用聚焦離子束（Ｆｏｃｕｓｅｄ邋Ｉｏｎ邋Ｂｅａｍ，巧Ｂ）刻蝕Ｓ逡逑層結(jié)構(gòu)的第一層ＳｉＮ（蘭層結(jié)構(gòu)ＳｉＮ／ＳｉＣＶＳｉＮ），再刻蝕Ｓｉ0２層，最后用ＴＥＭ在ＳｉＮ膜上逡逑制備納米孔（圖１．５）。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是孔便于納米孔的光學(xué)探測(cè)，制作的納米孔的平逡逑均直徑為５．１４邋ｒｕｎ。（２）用掃描透射電子顯微鏡（Ｓｃａｎｎｉｎｇ邋Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ邋Ｅｌｅｃｔｒｏｎ逡逑Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ，邋ＳＴＥＭ）在ＳｉＮ膜上鉆孔，直接定位掃描線圈偏轉(zhuǎn)束達(dá)到所需要的量，從而逡逑進(jìn)入快速、靈活和自動(dòng)加工模式。加工得到的納米孔的平均直徑為９．３邋ｎｍ。逡逑（ａ）＾邐＿＿＿＿邐．（的．逡逑Ｉ邋ＩＦ＂誦邐：；；；；逡逑＾邐￣阿．’邐＇逡逑ｊｃ）邐？逡逑４邐礦？誦．’、、邐？；邐，逡逑．‘…，邐．省逡逑５邐．邋．邋’，，，，１邋．ｉｉｉｉｍ’ｉ，邐霧逡逑冢邐Ｖ：１逡逑ＨＨＩ邐■Ｍｌ邋／邐＼逡逑巧邋ＳｉＷ４邋Ｓｉ0２邐２００邋ｉｖｎ逡逑１０－Pt邐ＰＩ逡逑ＣＯ邐／、邐言逡逑§邐Ａ逡逑ＩＩ邐！邋＼邐Ｉ逡逑Ｑ邐［３＾邐＾邐＇、．ｉ邋Ｉ邋ｎ逡逑３邐４邐５邐６邐７逡逑ｄｉａｍｅｔｅｒ邋（ｎｍ）逡逑圖１．５邋（ａ）采用快速制造納米孔示意兇；（�。綨B）納米孔ＳＥＭ幽；（ｄ）納米孔直徑分布Wｆｗｉ逡逑Ｗａｎｕｎｕ，Ｍ等Ｍ基于上文的方法，用ＴＥＭ在厚度為２５邋ｎｍ的ＳｉＮ膜上制作出直徑逡逑為３．５邋ｎｍ的納米孔。此外，該小組用低壓沉積法在面積為５邋ｉｒｎｎＸＳ邋ｍｍ的ＳｉＮ納米薄逡逑膜上生長(zhǎng)一層厚度為５＾ｌｍ的Ｓｉ０２
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：TH-39;TB383.1

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本文編號(hào)：2518429