【摘要】：痛風是一種由代謝性疾病引起的炎癥和免疫類病癥。痛風發(fā)作需滿足以下兩個條件:(1)體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物尿酸,在生理環(huán)境下以尿酸鹽的形式存在,當其在血液中的濃度超過溶解閾值(408 μmol/1或6.8 mg/dL)時,析出沉淀形成尿酸單鈉鹽(monosodium urate,MSU)晶體,并沉積于關節(jié)及其周圍組織;(2)由MSU結晶對關節(jié)和組織的刺激引發(fā)免疫應答導致自發(fā)炎癥(autoinflammatory syndrome)。在第(1)條中,當血液中尿酸鹽濃度超過溶解閾值6.8 mg/dL時即被稱為高尿酸血癥。高尿酸血癥患者可因MSU析出并逐漸積累誘發(fā)痛風,也可能不出現(xiàn)癥狀,但兩種狀況下患者體內(nèi)的尿酸總量都要明顯高于正常人群。前者需要對癥治療,后者也加重了身體的負擔,一旦身體情況有變,容易轉化為痛風,是痛風用藥的潛在對象。隨著我國經(jīng)濟的快速增長,國民生活水平大幅提高,食物中攝取的嘌呤越來越多,痛風患者的人數(shù)也在逐年增加。一項全國范圍的流行病學統(tǒng)計資料顯示,當前我國的痛風和高尿酸血癥發(fā)病率分別為1.1%和13.3%,以13億的人口基數(shù)來算,分別是1400萬人和1.7億人。如此數(shù)目龐大的人群正在遭受痛風的折磨或有潛在發(fā)生痛風的風險。而現(xiàn)有的藥物不是適用性不強,就是安全性差,市場亟需新的藥物。另據(jù)統(tǒng)計,90%以上的痛風患者是由于尿酸排出量減少導致的疾病。因此,作為最直接的對癥方式,促尿酸排出藥受到人們關注。新近發(fā)現(xiàn)的人尿酸轉運體URAT1是參與尿酸鹽重吸收過程的最重要載體蛋白,通過抑制URAT1可阻礙尿酸鹽的重吸收,增加尿酸鹽的排泄量,達到降低血清尿酸濃度的目的。URAT1因而成為了新的痛風及高尿酸藥物開發(fā)的熱門靶點,圍繞選擇性抑制URAT1,已有數(shù)十種進入臨床試驗和等待進入臨床試驗的候選藥物。第一個URAT1選擇性抑制劑lesinurad,目前已在美國和歐洲上市。本課題以lesinurad分子骨架為基礎,詳細分析了其專利保護,通過將硫原子以碳原子替代,整個合成路線全部變動,有效突破了專利保護。我們合成的全新三氮唑正丙酸化合物體外抑制活性是lesinurad的三倍,為追求活性更高可作為候選藥物的結構,我們對該分子進行了深入探討,完成了構效關系研究。本論文共分四章,第一章為前言綜述,第二章是本論文的重點。第二章中先優(yōu)化了 lesinurad的合成路線,以1-溴萘和環(huán)丙基溴化鎂為原料,經(jīng)10步反應獲得了體外活性測試的lesinurad對照品,總收率18%。其中,提供了一種由4-環(huán)丙基-1-萘基異硫氰酸酯(Ⅱ-4)至關鍵中間體3-氨基-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮(Ⅱ-7)的合成新方法,顯著增加了Ⅱ-7的產(chǎn)量。接著通過專利分析,設計出三氮唑正丙酸化合物11-24并對其完成了合成;最后在新分子的結構上,選擇了 X、R、m和n四個修改位點,依所述順序,逐一對每個位點考察,在確定了最優(yōu)基團后,固定該位點基團,接著優(yōu)選下一個位點的適合基團。經(jīng)過一系列單次近10步的合成反應,成功得到18個新化合物測試體外活性,得到的最佳組合X=Br,R=Br,m=1和n=3化合物Ⅱ-68c對URAT1的體外抑制活性(IC50=0.23 μM)是對照品 lesinurad(IC50=7.18 μM)的31倍。以Ⅱ-68c 為代表的這一新發(fā)現(xiàn)的柔性分子骨架,可用于進一步開發(fā)潛力更大的URAT1抑制劑類藥物先導化合物。構效關系同時也表明在lesinurad分子中硫原子不是必須的,三唑環(huán)上的Br原子對活性有很大貢獻,在三唑環(huán)與萘環(huán)間插入一個亞甲基活性顯著提高,插入兩個亞甲基后活性不升反降。第三章針對構效關系研究中合成的烷氧基取代三唑Ⅲ-1a和Ⅲ-1b路線長收率低的問題,進行了合成路線的改進。通過逆合成分析,發(fā)現(xiàn)了兩條高效的合成路線,分別以CuCl催化的醇鈉對溴代三唑進行芳香族親核取代反應和醇鹽直接對甲磺�；〈娜蜻M行芳香族親核取代反應作為關鍵反應,同時也優(yōu)化了重要步驟的反應條件。這兩種簡便的合成方法分別將乙氧基取代三唑Ⅲ-1b收率由原先的3.0%提高至19.9%和31.2%,除用于合成Ⅲ-1a和Ⅲ-1b繼續(xù)構效關系研究之外,還可為烷氧基取代的雜環(huán)化合物的合成提供參考。第四章是在我們合成lesinurad時發(fā)現(xiàn)4-取代-2,3-二氫-4H-1,2,4-三唑啉-3-硫酮(Ⅳ-8a～Ⅳ-8i)不能被諸如NBS這樣的鹵化劑直接鹵化,我們研究了一條經(jīng)反邁克爾加成策略三步鹵代三唑環(huán)的簡便路線。關鍵步驟為起始物Ⅳ-8a～Ⅳ-8i同3-碘丙酸乙酯(Ⅳ-12c)選擇性的S-烷基化以及堿性條件下以反邁克爾加成的形式脫除丙酸酯保護基。該合成方法的優(yōu)點是易于操作,底物寬泛。對同時發(fā)生的S-烷基化和N-烷基化條件進行了比對,反邁克爾加成的機理和S-/N-烷基化選擇性機理也分別得到探討,使選擇性合成S-和N-烷基化三唑得以實現(xiàn)。綜上所述,本論文在研發(fā)三氮唑羧酸類URAT1抑制劑的基礎上,為了解更多的藥物-受體作用信息和獲得高活性的先導化合物作為候選藥物開發(fā),進行了深入地構效關系研究。在研究過程中,為解決烷氧基取代三唑合成收率低的問題以及4-取代-2,3-二氫-4H-1,2,4-三唑啉-3-硫酮5位鹵化的問題,衍生出兩章方法學的探討,最終以較高收率得到了目標產(chǎn)物。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：TQ460.1

【參考文獻】

相關期刊論文 前10條

1 蔡文卿;劉巍;劉長鷹;王建武;趙桂龍;;A Systematic Review of Uric Acid Transporter 1(URAT1) Inhibitors for the Treatment of Hyperuricemia and Gout and an Insight into the Structure-activity Relationship(SAR)[J];結構化學;2017年06期

2 辛曉;劉鈺強;李川;商倩;周植星;謝亞非;湯立達;劉長鷹;徐為人;趙桂龍;;吡啶-4-丙酸類尿酸轉運體1(URAT1)抑制劑的設計、合成及生物活性研究[J];中國藥物化學雜志;2016年06期

3 傅穎;趙興玲;侯博;;有機磺酰氯參與的磺�；懊摶酋；磻猍J];有機化學;2016年06期

4 謝明勝;唐浩鑫;張一銘;郭真;郭海明;渠桂榮;;一種合成烷基取代的1,2,3-三唑類化合物的新方法[J];有機化學;2015年12期

5 路杰;崔凌凌;李長貴;;原發(fā)性痛風流行病學研究進展[J];中華內(nèi)科雜志;2015年03期

6 王淼;康文靜;;塞來昔布治療類風濕關節(jié)炎和骨關節(jié)炎的臨床探討[J];中國實用醫(yī)藥;2015年06期

7 張照偉;傅繼華;;痛風的藥物治療新進展[J];安徽醫(yī)藥;2011年04期

8 邵繼紅,莫寶慶,喻榮彬,李忠,劉華,徐耀初;南京市社區(qū)人群高尿酸血癥與痛風的流行病學調查[J];疾病控制雜志;2003年04期

9 曾慶馀,王慶文,陳韌,肖征宇,黃少弼,許敬才;Primary gout in Shantou: a clinical and epidemiological study[J];Chinese Medical Journal;2003年01期

10 陳順樂,杜蕙,王元,徐力青;The epidemiology study of hyperuricemia and gout in a community population of Huangpu District in Shanghai[J];Chinese Medical Journal;1998年03期

，

本文編號：2366169