發(fā)布時(shí)間：2020-04-21 03:30

【摘要】：目的:本研究采用核磁代謝組學(xué)分析建立慢性不可預(yù)測輕度應(yīng)激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)大鼠尿液代謝指紋圖譜并篩選代謝標(biāo)志物,尋找不同運(yùn)動(dòng)干預(yù)下CUMS抑郁模型大鼠尿液的差異代謝物及其涉及的代謝通路,探索兩種不同運(yùn)動(dòng)方式改善抑郁癥狀的作用機(jī)制。方法:慢性溫和不可預(yù)知應(yīng)激+孤養(yǎng)8周建立CUMS大鼠抑郁模型,空白對照組(C組)正常飼養(yǎng)。通過行為學(xué)指標(biāo)(大鼠體質(zhì)量、糖水偏愛率、曠場實(shí)驗(yàn)的穿越格數(shù)和直立次數(shù))評定模型成敗。造模4周后將抑郁大鼠隨機(jī)分為CUMS組(D組)、有氧運(yùn)動(dòng)組(A組)和抗阻運(yùn)動(dòng)組(R組),每組8只,之后D組大鼠繼續(xù)造模以維持抑郁狀態(tài),A組與R組大鼠邊造模邊運(yùn)動(dòng),持續(xù)4周。訓(xùn)練結(jié)束后腹主動(dòng)脈取血測定血漿五羥色胺(5-HT)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和皮質(zhì)酮(CORT)水平;利用透射電鏡觀察海馬CA1區(qū)線粒體超微結(jié)構(gòu);采用代謝組學(xué)技術(shù)對各組大鼠尿液進(jìn)行NMR數(shù)據(jù)采集并結(jié)合多元統(tǒng)計(jì)方法,分析尿液代謝物的變化特征。結(jié)果:1)造模4周后,D組、A組與R組大鼠的行為學(xué)指標(biāo)均顯著低于C組(p0.01),表明造模成功。運(yùn)動(dòng)干預(yù)4周后,與D組相比,A組與R組大鼠的糖水偏愛率,直立次數(shù)與穿越格數(shù)均顯著提高(p0.05,p0.01)。2)8周后,與D組相比,A組與R組大鼠血漿中5-HT與BDNF水平均顯著升高(p0.05,p0.01),CORT水平顯著降低(p0.01)。3)與C組相比,D組大鼠可見線粒體腫脹明顯,邊界模糊不清,部分膜發(fā)生破裂,基質(zhì)密度降低,線粒體嵴疏松溶解,出現(xiàn)“空泡樣變”,而A組與R組可見線粒體形態(tài)大致正常,線粒體數(shù)量較多且邊界清楚,基質(zhì)均勻,線粒體嵴致密。4)代謝組學(xué)結(jié)果表明:與C組相比,D組大鼠尿液中乙酸、糖蛋白、谷氨酰胺、二甲胺、甲基胍、三甲胺、肌酸、丁二胺、氧化三甲胺、乙酰乙酸、蘋果酸、葫蘆巴堿和馬尿酸這13種代謝物水平升高;丙酮、丙酮酸、α-酮戊二酸、檸檬酸、丙二酸、甘氨酸、肌酐、鳥嘌呤這8種代謝物水平降低(p0.05,p0.01);A組可以顯著回調(diào)谷氨酰胺、丙酮、丙酮酸、肌酸和葫蘆巴堿5個(gè)潛在生物標(biāo)志物(p0.05,p0.01),R組可以顯著回調(diào)谷氨酰胺、丙酮、α-酮戊二酸、檸檬酸、肌酸和氧化三甲胺6個(gè)潛在生物標(biāo)志物(p0.05,p0.01)。5)代謝通路分析結(jié)果顯示:A組有氧運(yùn)動(dòng)主要通過調(diào)節(jié)丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝,TCA循環(huán),糖酵解或糖異生,丁酸代謝以及丙酮酸代謝這5條通路來改善抑郁大鼠尿液代謝特征,R組抗阻運(yùn)動(dòng)主要通過調(diào)節(jié)丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝,TCA循環(huán)這2條通路來改善抑郁大鼠尿液代謝特征。結(jié)論:(1)有氧與抗阻運(yùn)動(dòng)均可有效改善CUMS大鼠抑郁癥狀。(2)尿液中參與能量代謝和氨基酸代謝的幾種生物標(biāo)志物在有氧與抗阻運(yùn)動(dòng)干預(yù)中均顯示出有益的變化。特別是,發(fā)現(xiàn)抗阻運(yùn)動(dòng)對TCA循環(huán)有明顯影響。此外,還發(fā)現(xiàn)抗阻運(yùn)動(dòng)對腸道微生物代謝有一定的影響,而在有氧運(yùn)動(dòng)中未發(fā)現(xiàn)這種效果。(3)有氧與抗阻運(yùn)動(dòng)干預(yù)均可改善CUMS大鼠海馬線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化。運(yùn)動(dòng)干預(yù)改善抑郁癥大鼠尿液代謝組學(xué)特征尤其是與能量代謝相關(guān)的通路可能與其海馬線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)。
【圖文】：

海 馬 神 經(jīng) 發(fā) 生②。 運(yùn) 動(dòng) 能 夠 增 加 應(yīng) 激 誘 導(dǎo) 的 抑 郁 大 鼠 中 5- 羥ydroxytryptamine，5-HT），色氨酸羥化酶和 5-HT1A 受體表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮③。運(yùn)動(dòng)對抑郁癥神經(jīng)免疫功能的影響激素水平的絕經(jīng)期下降與發(fā)生抑郁障礙的易感性增加相關(guān)④。卵巢切X）可導(dǎo)致海馬中 NLRP3 炎癥小體激活，而運(yùn)動(dòng)能夠抑制由卵巢切除引3 炎性小體激活，增加 OVX 大鼠外周循環(huán)中的雌激素水平⑤，從而改善由引起的抑郁行為。色氨酸降解的犬尿氨酸途徑可由應(yīng)激以及直接由炎性犬尿氨酸（Kynurenine，KYN）及其代謝物 3-羥基鳥嘌呤（3HK）和犬nurenic acid，KYNA）的水平與抑郁癥密切相關(guān)，運(yùn)動(dòng)可激活 PGC- 1α1途徑（如圖 1.1），增加犬尿氨酸轉(zhuǎn)氨酶的骨骼肌表達(dá)，從而增強(qiáng)了犬尿氨法穿過血腦屏障的代謝物的犬尿酸，降低血漿犬尿氨酸能夠保護(hù)大腦免關(guān)的應(yīng)激誘導(dǎo)的變化⑥。

圖 1.2 運(yùn)動(dòng)阻止 CUS 抑郁模型大鼠中縫核線粒體的過度活化抑郁癥是由許多因素的復(fù)雜相互作用導(dǎo)致的，包括單胺類物質(zhì)、炎性細(xì)胞因子、氧化和亞硝化應(yīng)激（其引起脂質(zhì)過氧化和對 DNA 及蛋白質(zhì)的損害），抗氧化劑如谷胱甘肽和谷胱甘肽過氧化物酶以及線粒體水平的改變。近年來，抑郁癥中的線粒體功能障礙和氧化損傷成為這一領(lǐng)域的新興研究方向。運(yùn)動(dòng)能夠改善線粒體功能，運(yùn)動(dòng)的抗抑郁作用可能部分是由于線粒體功能障礙的逆轉(zhuǎn)，但發(fā)揮作用的具體信號通路還有待進(jìn)一步研究。后期可以將研究方向擴(kuò)展到與線粒體有關(guān)的 Sirts 蛋白，以期對抑郁癥發(fā)病機(jī)制及運(yùn)動(dòng)改善線粒體功能障礙防治抑郁癥的作用及機(jī)制進(jìn)行有益的補(bǔ)充。1.5 代謝組學(xué)在體育研究中的應(yīng)用代謝組學(xué)(metabolomics/metabonomics)是一種相對較新的組學(xué)方法，遵循基因組學(xué)，轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)，可提供有關(guān)人類疾病代謝紊亂的豐富信息①。由于大多數(shù)代謝物是由基因表達(dá)所產(chǎn)生的酶蛋白產(chǎn)生，，因此代謝組學(xué)可以證明基因型和表型
【學(xué)位授予單位】：山西大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：G804.2

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本文編號：2635309