【摘要】：目的:本研究采用核磁代謝組學(xué)分析建立慢性不可預(yù)測輕度應(yīng)激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)大鼠尿液代謝指紋圖譜并篩選代謝標(biāo)志物,尋找不同運動干預(yù)下CUMS抑郁模型大鼠尿液的差異代謝物及其涉及的代謝通路,探索兩種不同運動方式改善抑郁癥狀的作用機制。方法:慢性溫和不可預(yù)知應(yīng)激+孤養(yǎng)8周建立CUMS大鼠抑郁模型,空白對照組(C組)正常飼養(yǎng)。通過行為學(xué)指標(biāo)(大鼠體質(zhì)量、糖水偏愛率、曠場實驗的穿越格數(shù)和直立次數(shù))評定模型成敗。造模4周后將抑郁大鼠隨機分為CUMS組(D組)、有氧運動組(A組)和抗阻運動組(R組),每組8只,之后D組大鼠繼續(xù)造模以維持抑郁狀態(tài),A組與R組大鼠邊造模邊運動,持續(xù)4周。訓(xùn)練結(jié)束后腹主動脈取血測定血漿五羥色胺(5-HT)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和皮質(zhì)酮(CORT)水平;利用透射電鏡觀察海馬CA1區(qū)線粒體超微結(jié)構(gòu);采用代謝組學(xué)技術(shù)對各組大鼠尿液進行NMR數(shù)據(jù)采集并結(jié)合多元統(tǒng)計方法,分析尿液代謝物的變化特征。結(jié)果:1)造模4周后,D組、A組與R組大鼠的行為學(xué)指標(biāo)均顯著低于C組(p0.01),表明造模成功。運動干預(yù)4周后,與D組相比,A組與R組大鼠的糖水偏愛率,直立次數(shù)與穿越格數(shù)均顯著提高(p0.05,p0.01)。2)8周后,與D組相比,A組與R組大鼠血漿中5-HT與BDNF水平均顯著升高(p0.05,p0.01),CORT水平顯著降低(p0.01)。3)與C組相比,D組大鼠可見線粒體腫脹明顯,邊界模糊不清,部分膜發(fā)生破裂,基質(zhì)密度降低,線粒體嵴疏松溶解,出現(xiàn)“空泡樣變”,而A組與R組可見線粒體形態(tài)大致正常,線粒體數(shù)量較多且邊界清楚,基質(zhì)均勻,線粒體嵴致密。4)代謝組學(xué)結(jié)果表明:與C組相比,D組大鼠尿液中乙酸、糖蛋白、谷氨酰胺、二甲胺、甲基胍、三甲胺、肌酸、丁二胺、氧化三甲胺、乙酰乙酸、蘋果酸、葫蘆巴堿和馬尿酸這13種代謝物水平升高;丙酮、丙酮酸、α-酮戊二酸、檸檬酸、丙二酸、甘氨酸、肌酐、鳥嘌呤這8種代謝物水平降低(p0.05,p0.01);A組可以顯著回調(diào)谷氨酰胺、丙酮、丙酮酸、肌酸和葫蘆巴堿5個潛在生物標(biāo)志物(p0.05,p0.01),R組可以顯著回調(diào)谷氨酰胺、丙酮、α-酮戊二酸、檸檬酸、肌酸和氧化三甲胺6個潛在生物標(biāo)志物(p0.05,p0.01)。5)代謝通路分析結(jié)果顯示:A組有氧運動主要通過調(diào)節(jié)丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝,TCA循環(huán),糖酵解或糖異生,丁酸代謝以及丙酮酸代謝這5條通路來改善抑郁大鼠尿液代謝特征,R組抗阻運動主要通過調(diào)節(jié)丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝,TCA循環(huán)這2條通路來改善抑郁大鼠尿液代謝特征。結(jié)論:(1)有氧與抗阻運動均可有效改善CUMS大鼠抑郁癥狀。(2)尿液中參與能量代謝和氨基酸代謝的幾種生物標(biāo)志物在有氧與抗阻運動干預(yù)中均顯示出有益的變化。特別是,發(fā)現(xiàn)抗阻運動對TCA循環(huán)有明顯影響。此外,還發(fā)現(xiàn)抗阻運動對腸道微生物代謝有一定的影響,而在有氧運動中未發(fā)現(xiàn)這種效果。(3)有氧與抗阻運動干預(yù)均可改善CUMS大鼠海馬線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化。運動干預(yù)改善抑郁癥大鼠尿液代謝組學(xué)特征尤其是與能量代謝相關(guān)的通路可能與其海馬線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)。
【圖文】：

海 馬 神 經(jīng) 發(fā) 生②。 運 動 能 夠 增 加 應(yīng) 激 誘 導(dǎo) 的 抑 郁 大 鼠 中 5- 羥ydroxytryptamine，5-HT），色氨酸羥化酶和 5-HT1A 受體表達，進而發(fā)揮③。運動對抑郁癥神經(jīng)免疫功能的影響激素水平的絕經(jīng)期下降與發(fā)生抑郁障礙的易感性增加相關(guān)④。卵巢切X）可導(dǎo)致海馬中 NLRP3 炎癥小體激活，而運動能夠抑制由卵巢切除引3 炎性小體激活，增加 OVX 大鼠外周循環(huán)中的雌激素水平⑤，從而改善由引起的抑郁行為。色氨酸降解的犬尿氨酸途徑可由應(yīng)激以及直接由炎性犬尿氨酸（Kynurenine，KYN）及其代謝物 3-羥基鳥嘌呤（3HK）和犬nurenic acid，KYNA）的水平與抑郁癥密切相關(guān)，運動可激活 PGC- 1α1途徑（如圖 1.1），增加犬尿氨酸轉(zhuǎn)氨酶的骨骼肌表達，從而增強了犬尿氨法穿過血腦屏障的代謝物的犬尿酸，降低血漿犬尿氨酸能夠保護大腦免關(guān)的應(yīng)激誘導(dǎo)的變化⑥。

圖 1.2 運動阻止 CUS 抑郁模型大鼠中縫核線粒體的過度活化抑郁癥是由許多因素的復(fù)雜相互作用導(dǎo)致的，包括單胺類物質(zhì)、炎性細(xì)胞因子、氧化和亞硝化應(yīng)激（其引起脂質(zhì)過氧化和對 DNA 及蛋白質(zhì)的損害），抗氧化劑如谷胱甘肽和谷胱甘肽過氧化物酶以及線粒體水平的改變。近年來，抑郁癥中的線粒體功能障礙和氧化損傷成為這一領(lǐng)域的新興研究方向。運動能夠改善線粒體功能，運動的抗抑郁作用可能部分是由于線粒體功能障礙的逆轉(zhuǎn)，但發(fā)揮作用的具體信號通路還有待進一步研究。后期可以將研究方向擴展到與線粒體有關(guān)的 Sirts 蛋白，以期對抑郁癥發(fā)病機制及運動改善線粒體功能障礙防治抑郁癥的作用及機制進行有益的補充。1.5 代謝組學(xué)在體育研究中的應(yīng)用代謝組學(xué)(metabolomics/metabonomics)是一種相對較新的組學(xué)方法，遵循基因組學(xué)，轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)，可提供有關(guān)人類疾病代謝紊亂的豐富信息①。由于大多數(shù)代謝物是由基因表達所產(chǎn)生的酶蛋白產(chǎn)生，，因此代謝組學(xué)可以證明基因型和表型
【學(xué)位授予單位】：山西大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：G804.2

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本文編號：2635309