本文選題：矮小癥 + 遺傳病因��； 參考：《北京協(xié)和醫(yī)學院》2015年碩士論文

【摘要】：目的：矮小癥的基因檢測未在國內(nèi)臨床中廣泛開展,很多單基因病尚未被診斷。且我國對矮小癥的單基因病背景缺乏大規(guī)模的人群研究。本研究應用靶向基因捕獲聯(lián)合二代測序技術的方法對矮小癥患者進行基因檢測和病因診斷,旨在探究中國人群中病理性矮小癥的單基因疾病譜,建立矮小癥基因檢測的方法并驗證方法的有效性。方法：對門診矮小患者進行臨床評估和資料收集,納入68例病因不明或可能與單基因突變相關的矮小患者,對其進行全血DNA提取,應用定制基因芯片對466個矮小相關基因的外顯子進行捕獲和二代測序,對變異進行篩選、解讀和驗證,發(fā)現(xiàn)致病基因突變和明確病因診斷。結果：68例矮小患者根據(jù)臨床診斷分為五類,包括生長激素缺乏癥20例,甲狀腺功能減退癥8例,骨軟骨發(fā)育不良16例,綜合癥16例,特發(fā)性矮小癥8例。1、總體檢出結果：經(jīng)變異檢測、篩選和解讀,在24例患者中檢出23個基因突變,可能為患者的遺傳病因,總檢出率為35.3%。其中包括10例骨軟骨發(fā)育不良、8例綜合征、4例原發(fā)甲狀腺功能低下、1例生長激素缺乏癥和1例特發(fā)性矮小癥。11個突變已經(jīng)文獻報道,12個突變未經(jīng)報道。2、骨軟骨發(fā)育不良疾病檢測結果：變異檢出率為62.5%,包括2例FGFR3突變、1例NPR2突變、2例COL2A1突變、3例FBN1突變、1例TRAPPC2突變和1例ARSE突變。其中6例有報道,4例未經(jīng)文獻報道。3、綜合癥檢測結果：變異檢出率為50%,包括5例單核苷酸變異和3例拷貝數(shù)變異。其中3例有文獻報道,5例無文獻報道。單核苷酸變異包括2例PTPN11突變、1例KRAS突變、1例NIPBL突變和1例PORCN突變�？截悢�(shù)變異分別為染色體17p13.3大片段雜合缺失、染色體4p16.3大片段雜合缺失和NFl基因2-15外顯子的雜合重復。4、甲狀腺功能減退癥檢測結果：變異檢出率50%,包括2例NKX 2-1突變、1例NKX2-5-突變和1例PAX8突變。3例突變有文獻報道,1例突變無報5、生長激素缺乏癥檢測結果：1例患者檢出一條X染色體短臂雜合缺失和長臂雜合重復。6、特發(fā)性矮小癥檢測結果：1例患者檢出位于染色體14q24.3的大片段雜合重復。結論：二代測序聯(lián)合靶向基因捕獲法能夠解釋35.3%的病理性矮小癥的病因,它是一種準確、高效、低成本的基因變異檢測方法,為臨床矮小癥的基因診斷和大規(guī)模研究提供了較好的途徑。
[Abstract]:Objective: genetic detection of dwarfism has not been widely carried out in China, and many monogenic diseases have not been diagnosed. Moreover, there is a lack of large-scale population research on the background of monogenic disease of dwarfism in China. The aim of this study was to investigate the single gene disease spectrum of pathophysiological dwarfism in Chinese population by means of gene detection and etiological diagnosis by targeting gene capture combined with second-generation sequencing. To establish a method for the detection of dwarf gene and verify the effectiveness of the method. Methods: 68 dwarf patients with unknown etiology or possible single gene mutation were collected for clinical evaluation and data collection, and their whole blood DNA was extracted. The exons of 466 dwarfy-related genes were captured and sequenced with a customized gene chip. The mutation was screened, interpreted and verified, and the pathogenetic gene mutation was identified. Results according to the clinical diagnosis, 68 cases of short patients were divided into five categories, including 20 cases of growth hormone deficiency, 8 cases of hypothyroidism, 16 cases of osteochondral dysplasia and 16 cases of syndromes. There were 8 cases of idiopathic dwarfism. The result of total detection: 23 gene mutations were detected in 24 patients by mutation detection, screening and interpretation, which may be the genetic cause of the patients, the total detection rate was 35.3g. These include 10 cases of osteochondral dysplasia, 8 cases of syndromes, 4 cases of primary hypothyroidism, 1 case of growth hormone deficiency and 1 case of idiopathic dwarf. 11 mutations have been reported in the literature, 12 mutations have not been reported. The detection rate of abnormal diseases was 62.5%, including 2 cases of FGFR3 mutation and 1 case of NPR2 mutation, 2 cases of COL2A1 mutation, 3 cases of FBN1 mutation and 1 case of TRAPPC2 mutation and 1 case of ARSE mutation. In 6 cases, 4 cases were not reported in the literature. The result of syndrome detection was 50%, including 5 cases of single nucleotide mutation and 3 cases of copy number variation. Among them, 3 cases were reported in literature and 5 cases were not reported in literature. Single nucleotide mutation included 2 cases of PTPN11 mutation, 1 case of KRAS mutation and 1 case of NIPBL mutation and 1 case of PORCN mutation. Copy number variation was heterozygous deletion of large segment of chromosome 17p13.3. Chromosome 4p16.3 large fragment heterozygosity deletion and heterozygous repeat of exon 2-15 of NFL gene .4. results of hypothyroidism: the detection rate of mutation is 50, including 2 NKX2-1 mutations, 1 NKX2-5- mutation and 1 PAX8 mutation. 3 mutations have been reported. In this paper, we report the results of a case of growth hormone deficiency (GH deficiency) detected in 5 cases, and a short arm heterozygosity deletion of X chromosome and a long arm heterozygote repeat of .6 were detected in 1 case of growth hormone deficiency. The result of idiopathic dwarfism was that one patient was found to be located on chromosome 14q24.3. A large fragment heterozygote repeats. Conclusion: the combination of second-generation sequencing and targeted gene capture can explain 35.3% of the etiology of pathophysiological dwarfism. It is an accurate, efficient and low-cost method for detecting gene variation. It provides a good way for gene diagnosis and large-scale research of clinical dwarfism.
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R725.8;R440

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本文編號：2087962