【摘要】：肝癌是常見的惡性腫瘤之一。主要臨床治療方法包括手術(shù)清除、放射治療、化療和免疫治療等。化療在肝癌早期、術(shù)前或術(shù)后以及發(fā)生轉(zhuǎn)移情形下被經(jīng)常采用。阿霉素(Doxorubicin,DOX)是一種肝癌化療的臨床常用藥物。然而,DOX水溶性很差,其毒副作用大限制了它的臨床應(yīng)用。一些多糖現(xiàn)在已經(jīng)被用于化療納米藥物的載體。所采用的多糖具有幾個特點:(1)含有多種可供修飾的活性基團如氨基、羥基等;(2)高親水性,有利于所制備的納米藥物在人體內(nèi)實現(xiàn)長效循環(huán);(3)由改性多糖制備的納米載體具有控制藥物釋放的能力。本文利用羥乙基淀粉本身的親疏水性使其在水中會自組裝成納米粒特征,并將其羧基化使之帶電荷通過吸附方式吸附包載具有相反電荷的阿霉素,構(gòu)建藥物載體。羥乙基淀粉的高親水性使得它用于載體時所形成的納米藥物入胞較為困難。本文利用RGDF肽作為靶向功能體,將其化學(xué)連接到羥乙基淀粉上形成具有主動靶向功能的載體,從而利用該納米藥物實現(xiàn)在人體內(nèi)長效循環(huán)并同時提高藥物的瘤內(nèi)聚集率。本文具體研究內(nèi)容如下:(1)堿性環(huán)境下通過羥乙基淀粉的羥基與氯乙酸之間的醚化反應(yīng)合成了羧基化羥乙基淀粉,并通過NHS/EDC催化體系活化羧基化羥乙基淀粉上的羧基,再與RGDF肽上的氨基基團進行酰胺反應(yīng),得到RGDF肽修飾的羥乙基淀粉。所獲得的產(chǎn)物中羧基在水中發(fā)生一定程度的解離,同時鹽酸阿霉素解離出氨基,通過HES本身的親疏水作用和靜電作用構(gòu)成具有主動靶向性質(zhì)的羧基化羥乙基淀粉-阿霉素納米球(RCHES@DOX)。利用核磁共振氫譜(~1H-NMR)、傅里葉變換紅外光譜(FT-IR)等方法對反應(yīng)中間產(chǎn)物和目標產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進行了表征,結(jié)果證明RGDF肽成功接在羥乙基淀粉鏈上。(2)使用動態(tài)光散粒度儀測量和分析載藥RCHES@DOX納米粒的粒徑大小及分布,接著使用透射電鏡(TEM)對載藥納米粒子的形貌特征進行了表征。實驗證明,改性羥乙基淀粉納米載藥粒子可以自組裝成分散性良好的球形納米顆粒,平均粒徑處在50nm-100nm之間。(3)用光譜法測量了載藥RCHES@DOX納米粒的載藥量。優(yōu)化后的載體載藥量可達到6%左右。并考察了納米載藥系統(tǒng)在體外環(huán)境下的藥物釋放行為,結(jié)果證明,在模擬生理環(huán)境中,藥物能夠快速釋放并具有一定的緩釋作用。(4)利用MTT法研究了CHES@DOX和RCHES@DOX的體外抗腫瘤活性。結(jié)果表明,載藥納米顆粒對腫瘤細胞HepG2的抑制效果與其濃度呈正相關(guān)作用。隨著濃度的上升,其對腫瘤細胞的殺傷作用也會變強。相比于游離的DOX,低濃度的CHES@DOX和RCHES@DOX對腫瘤細胞的殺傷作用較差。但在濃度較高時,細胞存活率顯著下降,結(jié)果表明其能夠有效的進入細胞。然后,通過細胞攝取實驗證明了RCHES@DOX能夠比游離的DOX,CHES@DOX更加有效的進入細胞。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：TQ460.4;TB383.2
【圖文】：

科 技 大 學(xué) 碩 士 學(xué) 位 白和葡聚糖具有許多優(yōu)點。這些優(yōu)點包括減少敏反應(yīng)的發(fā)生率，沒有藥物相互作用(例如白蛋相互作用)以及更高的收益。除了上述性質(zhì)外，都更高，最重要的是體內(nèi)半衰期增加，適合應(yīng)納米技術(shù)和生物醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展進步，一些納兩親性多糖自組裝膠束給藥系統(tǒng)。

靶向性動靶向被動靶向主要是依賴腫瘤血管系統(tǒng)中獨特的物理和化學(xué)性質(zhì)來增的藥物濃度。1986 年 Maeda 報告指出，腫瘤組織脈管與正常組織，脈管間隙大。大分子及納米級的粒子很容易就可以滲透到腫瘤集，并稱為高滲透滯留性效應(yīng)(Enhanced permeability and retenti小分子的藥物可以快速擴散進入到循環(huán)系統(tǒng)，如圖 1-2 所示[5]，然消除，因此對于小分子藥物，EPR 效應(yīng)不適用。研究表明，分子量分子具有 EPR 效應(yīng)，但是因為腫瘤血管中的孔隙大小大多在在 體尺寸太大也無法穿透進入腫瘤血管[6]。正常組織包含淋巴循環(huán)系子可以進入也會被淋巴系統(tǒng)識別并返回到中樞，而在腫瘤組織的淋巴系統(tǒng)，藥物載體會留在腫瘤細胞的間隙中[7]。

華 中 科 技 大 學(xué) 碩 士 學(xué) 位 論 文羥乙基淀粉的結(jié)構(gòu)于羥乙基淀粉由支鏈淀粉合成而來，就像支鏈淀粉一樣，羥乙基淀粉含有和 α(1-6)兩個葡萄糖苷鍵，如圖 1-3 中所示。其中 α(1-6)糖苷鍵為支化點。粉的結(jié)構(gòu)參數(shù)主要有平均分子量、羥乙基的取代度和取代位置(C2/C6比)。法測定羥乙基淀粉的平均分子量。羥乙基的取代度定義為每個脫水葡萄糖取代的羥乙基基團的平均數(shù)，它可以被氫碘酸水解成碘乙烷，并用氣相色。葡萄糖單元 2、3 和 6 的碳的羥基上可以發(fā)生羥乙基取代，這三個羥基的不同的。羥乙基取代主要發(fā)生在 2 號碳的羥基上，其次是 6 號碳的羥基上羥基取代最少[21]。C2/C6比定義為在 2 號碳上被取代的羥乙基與 6 號碳上被乙基的比率。

【相似文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 王建中;李薇;;高滲羥乙基淀粉臨床獲益及不良反應(yīng)研究進展[J];云南醫(yī)藥;2016年06期

2 彭宇曉;李少鋒;;低分子肝素鈣聯(lián)合羥乙基淀粉130/0.4治療進展型腦梗死療效觀察[J];中國實用神經(jīng)疾病雜志;2015年02期

3 洪琛;李于紅;楊鵬;范華平;陳金暉;;羥乙基淀粉在術(shù)后早期炎性腸梗阻治療中的作用觀察[J];中國現(xiàn)代醫(yī)生;2014年02期

4 邱慶明;張吉虎;車建翔;倪俊;;6%羥乙基淀粉腰麻前急性高容量血液稀釋對循環(huán)的影響[J];中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新;2013年01期

5 劉敏華;;羥乙基淀粉在卵巢過度刺激綜合征中的應(yīng)用8例分析[J];中國誤診學(xué)雜志;2012年02期

6 高t2;劉芳;;急性缺血性腦卒中患者應(yīng)用羥乙基淀粉200/0.5氯化鈉注射液情況調(diào)查與循證醫(yī)學(xué)評價[J];中國醫(yī)院用藥評價與分析;2012年09期

7 何昱;湯福容;;中分子量羥乙基淀粉在血漿代用品領(lǐng)域的研究進展[J];求醫(yī)問藥(下半月);2011年10期

8 索有軍;龔理;;羥乙基淀粉200治療全身炎癥反應(yīng)綜合征的臨床療效觀察[J];臨床醫(yī)學(xué)工程;2010年11期

9 惠晶;史中華;;羥乙基淀粉急性擴容性血液稀釋對凝血功能的影響[J];海南醫(yī)學(xué);2010年23期

10 杜連文;黃志萍;楊淮英;張書華;;旋光法測定羥乙基淀粉200/0.5的含量[J];實用藥物與臨床;2009年01期

相關(guān)會議論文 前10條

1 孫大力;徐鵬遠;岑云云;劉劍;李為明;戚宇星;陳雄志;;羥乙基淀粉(130/0.4)對腹部大中手術(shù)后早期腸粘膜屏障功能的影響[A];中華醫(yī)學(xué)會第十一屆全國營養(yǎng)支持學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2008年

2 季曉宇;;阿加曲班聯(lián)合羥乙基淀粉針治療分水嶺腦梗死臨床療效研究[A];湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報2016/專集：國際數(shù)字醫(yī)學(xué)會數(shù)字中醫(yī)藥分會成立大會暨首屆數(shù)字中醫(yī)藥學(xué)術(shù)交流會論文集[C];2016年

3 張繼承;王春亭;孟玫;蔣進皎;丁敏;任宏生;楚玉峰;于杰濱;;高容量血液濾過聯(lián)合羥乙基淀粉130治療重度急性呼吸窘迫綜合征的療效觀察[A];第三屆重癥醫(yī)學(xué)大會論文匯編[C];2009年

4 王云龍;端龍勝;李敏;丁偉;;羥乙基淀粉在燒傷復(fù)蘇中的應(yīng)用[A];第五屆全國燒傷救治專題研討會燒傷后臟器損害的臨床救治論文匯編[C];2007年

5 謝闖;冉瀟;陳艷;路建;徐洪波;冒青;;羥乙基淀粉聯(lián)合速尿治療兒童毛細血管滲漏綜合征病例1例[A];第二十三次全國兒科中西醫(yī)結(jié)合學(xué)術(shù)會議資料匯編[C];2019年

6 李子福;;羥乙基淀粉智能納米藥物[A];2018年第十二屆中國藥物制劑大會論文集[C];2018年

7 蔣鑫;陳純波;方明;江穩(wěn)強;朱高峰;曾紅科;;羥乙基淀粉對腦缺血再灌注大鼠血漿膠體滲透壓及顱內(nèi)壓等的影響[A];中華醫(yī)學(xué)會第五次全國重癥醫(yī)學(xué)大會論文匯編[C];2011年

8 趙振龍;古妙寧;肖金訪;劉高望;肖華平;徐翔;;羥乙基淀粉在兔自體腎移植腎組織的沉積及其對腎臟功能的影響[A];2008年中華醫(yī)學(xué)會全國麻醉學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2008年

9 徐曉;李瑞東;李文放;楊興易;顧桂國;;羥乙基淀粉200溶液復(fù)蘇失血性休克對肺損傷保護作用的實驗研究[A];2004年浙江省危重病學(xué)學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2004年

10 吳秋婷;杜曉炯;易曉琳;康鴻鑫;李娟;朱侶;胡偉明;萬美華;唐文富;;羥乙基淀粉液體復(fù)蘇提高腹腔灌注壓和腎臟灌注梯度以改善重癥急性胰腺炎肺損傷[A];第三十屆全國中西醫(yī)結(jié)合消化系統(tǒng)疾病學(xué)術(shù)會議論文集[C];2018年

相關(guān)重要報紙文章 前10條

1 佟向民;齊都藥業(yè)推出高滲羥乙基淀粉200/0.5氯化鈉注射液[N];中國醫(yī)藥報;2017年

2 佟向民;“小容量復(fù)蘇”理想之選[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2017年

3 魏巍;羥乙基淀粉國產(chǎn)替代步履加快[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2016年

4 張倫;羥乙基淀粉產(chǎn)銷路崎嶇[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2015年

5 裘炯華;中國羥乙基淀粉臨床應(yīng)用剖析[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2014年

6 張倫;前景不樂觀[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2015年

7 齊都藥業(yè);羥乙基淀粉——質(zhì)量標準研究比肩歐盟水平[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2012年

8 本報記者 劉興龍;羥乙基淀粉“絆倒”科倫雙鶴[N];中國證券報;2013年

9 袁洪雨;羥乙基淀粉品質(zhì)升級路[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2011年

10 本報記者 楊俊堅;慎用羥乙基淀粉[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2014年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 余嬋;基于羥乙基淀粉的抗腫瘤納米藥物研究[D];華中科技大學(xué);2019年

2 李憶卉;羥乙基淀粉紫杉醇前藥自組裝納米藥物研究[D];華中科技大學(xué);2019年

3 彭元志;羥乙基淀粉130/0.4急性高容量血液稀釋在腦腫瘤切除術(shù)患兒中的應(yīng)用研究[D];上海交通大學(xué);2018年

4 胡航;基于羥乙基淀粉的納米載體及其用于抗腫瘤藥物輸送的研究[D];華中科技大學(xué);2018年

5 趙開東;靶向羥乙基淀粉鍵合藥在前列腺癌治療中的應(yīng)用[D];吉林大學(xué);2018年

6 袁胥;pH/溫度雙敏感型叔氨基羥乙基淀粉的合成及應(yīng)用性能研究[D];大連理工大學(xué);2015年

7 謝俊然;羥乙基淀粉130/0.4對膿毒血癥大鼠全身抗炎作用及相關(guān)機制研究[D];浙江大學(xué);2010年

8 張建中;羥乙基淀粉130/0.4對先天性心臟病兒童血管滲漏的影響及相關(guān)藥理研究[D];山東大學(xué);2016年

9 魏捷;器官培養(yǎng)法保存角膜的內(nèi)皮細胞活性研究及在基因轉(zhuǎn)染和移植排斥研究中的應(yīng)用[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2009年

10 楊沖;羥乙基淀粉及腹腔微創(chuàng)穿刺引流對重癥急性胰腺炎早期腹內(nèi)壓及炎癥因子的影響[D];華中科技大學(xué);2014年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 趙亞鑫;基于氧化羥乙基淀粉和胺化羧甲基殼聚糖雙組分水凝膠的制備及性能研究[D];東華大學(xué);2019年

2 魯方哲;RGDF肽修飾羥乙基淀粉載藥納米粒用于肝癌化療[D];華中科技大學(xué);2019年

3 鄭小偉;血容量擴充劑羥乙基淀粉130/0.4的研究[D];河北科技大學(xué);2012年

4 李星;羥乙基淀粉對兔腹部大手術(shù)后早期微血管白蛋白滲漏影響機制的研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2015年

5 白文捷;羥乙基淀粉用于重癥患者液體復(fù)蘇的研究現(xiàn)狀[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

6 鄒小麗;羥乙基淀粉130/0.4質(zhì)量檢測方法的建立與穩(wěn)定性研究[D];山東大學(xué);2012年

7 丁曉紅;羥乙基淀粉130/0.4的工藝優(yōu)化及過程控制[D];山東大學(xué);2011年

8 潘雙杰;羥乙基淀粉對急性缺血性腦卒中患者的療效觀察[D];鄭州大學(xué);2017年

9 梁謙;羥乙基淀粉200/0.5合成研究[D];河北師范大學(xué);2011年

10 許青文;羥乙基淀粉對腹部大手術(shù)后早期血漿白蛋白炎性介質(zhì)變化的影響[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2009年

本文編號：2773573