發(fā)布時間：2023-10-13 20:17

　　糖尿病是一組以高血糖為特征的慢性代謝性疾病,其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)逐年遞增。糖尿病及其所導致的各種急、慢性并發(fā)癥嚴重威脅人類健康。近年來,流行病學與臨床研究證據(jù)表明,糖尿病增加多種腫瘤的患病風險并提高其死亡率。事實證明,糖尿病與腫瘤擁有一系列共同的代謝危險因素,包括高胰島素、高胰島素樣生長因子1 (insulin-like growth factor 1, IGF-1)、高血糖、糖剝奪、缺氧以及炎癥因子等。這些因素被認為是連接糖尿病與腫瘤的重要節(jié)點。其中,高胰島素與高胰島素樣生長因子1被認為是導致糖尿病人群腫瘤高發(fā)的主要危險因素,但具體機制仍不甚清楚。TRB3 (tribbles homolog 3)是一種壓力和代謝應激蛋白,與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關。實驗室前期研究結(jié)果顯示,TRB3通過與信號分子Smad3相互作用促進TGF-β介導的腫瘤細胞侵襲及轉(zhuǎn)移。鑒于TRB3可以感知各種代謝和應激信號,參與糖、脂代謝的調(diào)節(jié),高表達TRB3引起胰島素抵抗。我們提出研究假說,TRB3連接代謝應激,促進腫瘤發(fā)生和發(fā)展。在本課題中,我們發(fā)現(xiàn)TRB3與磷酸化的胰島素受體底物-1 (phosphorylate...

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摘要
Abstract
綜述一 糖尿病促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的研究進展
    參考文獻
綜述二 自噬影響腫瘤發(fā)生和發(fā)展的研究進展
    參考文獻
前言
材料與方法
結(jié)果
    第一部分 TRB3介導Insulin/IGF-1的促腫瘤作用,促進糖尿病小鼠腫瘤發(fā)生和發(fā)展
        1. TRB3和plRS的表達量與腫瘤不良預后正相關
        2. Insulin/IGF-1上調(diào)TRB3表達
        3. TRB3介導Insulin/IGF-1引起的ROS產(chǎn)生和DNA損傷
        4. TRB3介導Insulin/IGF-1引起的促生長、抑凋亡作用
        5. 異常表達的TRB3能促進DEN誘導的腫瘤發(fā)生
        6. 糖尿病模型小鼠高表達TRB3,其腫瘤發(fā)生、發(fā)展速度顯著快于普通小鼠
        7. TRB3介導糖尿病小鼠腫瘤生長和轉(zhuǎn)移
        8. 敲低黑色素瘤細胞內(nèi)TRB3抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移
    第二部分 TRB3引起自噬和泛素蛋白酶體系統(tǒng)雙重障礙,促進腫瘤發(fā)生和發(fā)展
        9. TRB3促進p62堆積,介導Insulin/IGF-1引起的自噬抑制
        10. TRB3增加p62蛋白穩(wěn)定性,促進p62堆積
        11. 腫瘤組織中TRB3與p62存在相互作用,自噬流呈抑制狀態(tài)
        12. 敲低TRB3抑制Insulin/IGF-1引起的多種促腫瘤蛋白表達增高
        13. TRB3引起自噬和泛素蛋白酶體系統(tǒng)雙重障礙,導致大量促腫瘤蛋白堆積,促進腫瘤惡性進展
        14. TRB3引起的p62堆積及自噬抑制繼發(fā)性導致泛素蛋白酶體系統(tǒng)障礙
        15. 與敲低TRB3不同,敲低p62僅產(chǎn)生有限的抗腫瘤作用
    第三部分 靶向TRB3/p62相互作用的α螺旋肽具有抗腫瘤活性
        16. 干擾TRB3與p62相互作用的α螺旋肽Pep2-A2恢復p62功能,活化自噬和蛋白泛素蛋白酶體系統(tǒng),加速促腫瘤蛋白降解
        17. Pep2-A2抑制腫瘤細胞增殖、遷移和侵襲
        18. Pep2-A2與TRB3相互作用關鍵位點的確定
        19. TRB3促腫瘤作用與TRB3/p62相互作用密切相關
        20. Pep2-A2的體外脫靶效應
        21. Pep2-A2抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移
        22. 糖尿病促進腫瘤機制總結(jié)
討論
參考文獻
縮略詞表
個人簡歷
致謝



本文編號：3853699