【摘要】：異丁立酮是一種本實(shí)驗(yàn)室自行合成,具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新化合物。它是抗精神病藥物帕潘立酮的前藥�？诜o藥后,異丁立酮鹽酸鹽可以快速和完全地在體內(nèi)代謝為帕潘立酮。殼聚糖(CS)是陽離子聚合物。CS已被確定為片劑的有用組分,其可以與陰離子產(chǎn)生聚電解質(zhì)復(fù)合物(PEC)。根據(jù)以前的報道,基于PEC的基質(zhì)片劑可能避免使用共價交聯(lián)試劑,因?yàn)榻宦?lián)通過離子連接發(fā)生,并且還減少了基質(zhì)的溶脹和侵蝕,因此延長了藥物釋放。通過該基質(zhì)片可以使藥物釋放延長至24 h以上,對精神分裂癥的治療有明顯的作用。本研究建立了異丁立酮鹽酸鹽的高效液相色譜體外分析方法,并通過準(zhǔn)確度,精密度和專屬性實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了方法可行性。對制備的異丁立酮長效緩釋片劑進(jìn)行了含量均勻度,穩(wěn)定性,體外溶出等質(zhì)量評價。根據(jù)體外釋放行為,將陰離子的種類以及殼聚糖和陰離子的不同比例作為考察因素對片劑進(jìn)行了處方篩選。最后以比格犬為動物模型,選擇篩選后的最優(yōu)處方進(jìn)行了體內(nèi)藥代動力學(xué)分析。確定了血漿處理樣品方法以及確定了檢測條件。本實(shí)驗(yàn)最終選用殼聚糖作為陽離子,黃原膠作為陰離子,比例為1:1,采用濕法制粒直接壓片法壓片,每片含藥量1.5 mg。藥代動力學(xué)參數(shù)如下t1/2:8.14 h;Cmax273.84μg/L。本研究制備的片劑體外釋放行為良好,能夠達(dá)到釋放24 h的實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹２⑶矣辛己玫捏w內(nèi)外相關(guān)性。體內(nèi)藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)表明本研究制備的片劑具有較高的藥時曲線下面積。通過本研究制得的片劑藥物釋放曲線更平滑,這對減少藥物突釋,延長藥物釋放時間,減少藥物帶來的毒副作用有著重要的意義。聚電解質(zhì)聚合物PEC應(yīng)用于制備片劑在本研究中展示了良好的特性。根據(jù)殼聚糖和陰離子可以在胃腸環(huán)境下自組裝形成PEC膜的特性,我們可以通過簡單的混合壓片就可以制備出具備芯-殼結(jié)構(gòu)的片劑來改善藥物的釋放,為以后需要制備突釋小,釋放行為均勻的緩釋制劑提供了一個良好的參考和思路。
[Abstract]:Isobaridone is a new compound synthesized by our laboratory and has its own intellectual property rights. It is a prodrug for the antipsychotic Papanlitone. After oral administration, isobaridone hydrochloride can be quickly and completely metabolized in vivo as paparidone. Chitosan (CS) is a cationic polymer. CS has been identified as a useful component of tablets. It can produce polyelectrolyte complex (PEC). With anions. According to previous reports, PEC-based matrix tablets may avoid the use of covalent crosslinking reagents, because crosslinking occurs through ionic bonding and reduces swelling and erosion of the matrix, thus prolonging drug release. The drug release can be prolonged to more than 24 hours by the matrix tablet, which has obvious effect on the treatment of schizophrenia. In this study, a high performance liquid chromatography (HPLC) method for the determination of isobaridone hydrochloride in vitro was established, and the accuracy, precision and specificity of the method were verified by experiments. The content uniformity, stability and dissolution in vitro of the long-acting sustained-release isobaridone tablets were evaluated. According to the release behavior in vitro, the formulation of tablets was screened by the kinds of anions and the different ratios of chitosan and anions. Finally, the best prescription was selected and the pharmacokinetic analysis was carried out in vivo using Beagle dog as animal model. The method of plasma sample treatment and the detection conditions were determined. In this experiment, chitosan was used as cationic ion, xanthan gum as anion, the ratio was 1: 1, and the tablet was pressed directly by wet granulation, each tablet contained 1.5 mg.. The pharmacokinetic parameters are as follows: t 1 / 2: 8.14 h Cmax273.84 渭 g / L. The tablets prepared in this study have a good release behavior in vitro and can achieve the purpose of 24 h release. And there is good correlation in vivo and in vitro. The pharmacokinetic data in vivo showed that the tablets prepared in this study had a high area under the drug time curve. The drug release curve of tablets prepared in this study is smoother, which is of great significance for reducing the sudden release of drugs, prolonging the release time and reducing the side effects of drugs. Polyelectrolyte polymer PEC has shown good properties in the preparation of tablets. According to the characteristic that chitosan and anions can self-assemble to form PEC membrane in gastrointestinal environment, we can prepare tablets with core-shell structure to improve the release of drugs by simply mixing the tablets. The sustained release preparation with uniform release behavior provides a good reference and train of thought.
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R943

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本文編號：2251861