本文選題：二肽基肽酶Ⅳ + 胰高血糖素樣肽-1��； 參考：《沈陽藥科大學(xué)》2014年博士論文

【摘要】：本論文基于傳統(tǒng)藥物化學(xué)和計算機輔助藥物設(shè)計思想及現(xiàn)代合成技術(shù),針對抗糖尿病靶點二肽基肽酶IV (Dipeptidyl peptidase IV, DPP IV, DPP4)和抗腫瘤靶點表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)進行小分子化合物的設(shè)計、化學(xué)合成及進行相關(guān)的藥理活性研究。同時,基于Au催化的級聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建具有潛在生物學(xué)活性的苯并咪唑并吡咯并喹唑啉酮類化合物。 首先,我們基于課題組已有研究工作基礎(chǔ),開展了具有α-氨基氟氰基吡咯烷類和β-氨基氰基吡咯烷類結(jié)構(gòu)的DPP4抑制劑的設(shè)計、合成及抗糖尿病活性研究�；谙葘�(dǎo)化合物的藥物代謝特點,我們一方面采用引入吸電子和供電子基團封閉代謝位點,芳香雜環(huán)替換苯環(huán)策略,另一方面采用延長小分子的鏈長策略來進行合理的藥物設(shè)計,一共合成了47個結(jié)構(gòu)新穎的化合物(A1-A22和B1-B25)。經(jīng)藥理活性測試,發(fā)現(xiàn)大部分化合物具有較好的DPP4抑制活性。其中,有11個化合物對DPP4的抑制活性20nM,8個化合物(A1、A3、A7、A8、A9、A14、A15和A17)的DPP4抑制活性10nM,IC50值分別為4.1nM、2.7nM、6.2nM、4.6nM、5.7nM、10.0nM、5.0nM、4.0nM�；隗w外的DPP4抑制活性及選擇性,我們選取化合物A14、A17、B12和B25進行了在ICR小鼠體內(nèi)的急性降血糖活性研究,結(jié)果顯示這四個化合物具有較好的體內(nèi)降血糖作用,并具有較好的劑量依賴性。進一步的KBS db/db糖尿病小鼠體內(nèi)的慢性降血糖研究表明,化合物A17和B25能有效降低體內(nèi)血糖,并能提高血漿胰島素含量。同時,化合物A14、A17和B25在SD大鼠體內(nèi)具有良好的的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì),其口服生物利用度分別為16.8%、37.8%和22.8%。此外,還開展了化合物A14、A17和B25對hERG鉀離子通道和肝代謝酶CYP450抑制作用以及化合物B25在ICR小鼠體內(nèi)的急性毒性試驗研究,均表明化合物具有良好的安全性。這些結(jié)果為后續(xù)進一步研究和藥物開發(fā)奠定了良好的基礎(chǔ)。 在EGFR抑制劑的設(shè)計、合成及抗腫瘤活性研究中,我們根據(jù)生物電子等排和拼合原理,設(shè)計并合成了56個結(jié)構(gòu)新穎的化合物(C1-C30和D1-D26),并進行了相關(guān)的藥理學(xué)評價。大部分化合物具有良好的EGFR野生型酶的抑制活性,其中有14個化合物對EGFR野生型酶的抑制活性20nM,13個化合物對EGFR野生型酶的抑制活性10nM,5個化合物對EGFR野生型酶的抑制活性5nM。同時有10個化合物對EGFR T790M/L858雙突變酶的抑制活性10nM�；诖嘶钚越Y(jié)果,我們又開展了化合物對A431細胞和NCI-H1975細胞的EGFR自動磷酸化抑制活性研究,結(jié)果表明在0.1μmol/L濃度下,化合物C4、D14、D15、D17和D22幾乎完全阻斷A431細胞的EGFR wt的自動磷酸化；在1.0μmol/L濃度下,化合物D14、D15、D17和D22幾乎完全阻斷NCI-H1975細胞的EGFR T790M/L858R的自動磷酸化。同時,我們還選擇化合物D15進行了其它13種激酶的抑制活性研究,結(jié)果表明化合物D15不僅能抑制EGFR wt和EGFR T790M/L858R,而且對ErbB2和ErbB4具有較好的抑制活性。但對其它11種酪氨酸激酶的抑制作用較弱,這說明化合物D15具有良好的選擇性,可以作為EGFR家族選擇性抑制劑進行深入研究。 多環(huán)雜環(huán)化合物在藥物化學(xué)研究中具有十分重要的作用。在本論文中,我們發(fā)展了一種簡便有效的方法,即以兩個簡單的起始原料經(jīng)Au(I)/Ag(I)共催化的級聯(lián)反應(yīng)一鍋構(gòu)建苯并[4,5]咪唑[1,2-c]吡咯[1,2-a]喹唑啉酮類化合物。該方法收率高、底物適用范圍廣,共設(shè)計合成了31個具有不同基團的化合物。該方法最大的特點在于采用“一鍋串聯(lián)”策略快速高效地構(gòu)建三個C-N鍵,形成復(fù)雜的苯并咪唑并吡咯并喹唑啉酮類化合物；并且通過X-單晶衍射確證了化合物3Aa的結(jié)構(gòu)。 綜上所述,在DPP4抑制劑的研究中,一共合成47個活性較好的化合物。其中化合物A14、A17、B12和B25在ICR小鼠體內(nèi)具有較好的體內(nèi)降血糖作用；化合物A17和B25在KBS db/db糖尿病小鼠體內(nèi)能有效降低體內(nèi)血糖,并能提高血漿胰島素含量；并且化合物A14、A17和B25在SD大鼠體內(nèi)具有良好的的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)。此外化合物A14、A17和B25在hERG鉀離子通道和肝代謝酶CYP450抑制作用以及化合物B25在ICR小鼠體內(nèi)的急性毒性試驗研究中,均表明化合物具有良好的安全性。在EGFR抑制劑研究中,一共合成56個具有較好活性的化合物。其中化合物C4、D14、D15、D17和D22在0.1μmol/L濃度下幾乎完全阻斷A431細胞的EGFR wt的自動磷酸化;化合物D14、D15、D17和D22在1.0μmol/L濃度下幾乎完全阻斷NCI-H1975細胞的EGFR T790M/L858R的自動磷酸化。并且化合物D15對其它13種激酶具有良好的選擇性。在Au催化的方法學(xué)研究中,我們發(fā)展了一個簡便有效的方法構(gòu)建多環(huán)雜環(huán)化合物,該方法收率高、底物適用范圍廣。并通過X-單晶衍射確定化合物3Aa的結(jié)構(gòu)。以上工作為我們開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥奠定了良好的基礎(chǔ)。
[Abstract]:Based on the traditional pharmaceutical chemistry and computer - aided drug design and modern synthesis techniques , the design , chemical synthesis and pharmacological activities of the small molecule compounds were carried out for the anti - diabetic target dipeptidylpeptidase IV ( DPP IV , DPP4 ) and anti - tumor target epidermal growth factor receptor ( EGFR ) .

The results showed that compounds A17 and B25 inhibited the activity and selectivity of DPP4 in ICR mice . The results showed that the compounds A17 and B25 could effectively reduce the blood sugar in vivo and improve the plasma insulin content .

In the study of EGFR inhibitor design , synthesis and anti - tumor activity , 56 novel compounds ( C1 - C30 and D1 - D26 ) were designed and synthesized according to the principles of bioelectronics and the like . The inhibitory activity of 14 compounds on EGFR wild - type enzyme was 10 nM . The inhibitory activity of 14 compounds on EGFR wild - type enzyme was 10 nM . The results showed that the compounds C4 , D14 , D15 , D17 and D22 almost completely blocked the autophylation of EGFR wt .
At the concentration of 1.0 渭mol / L , D14 , D15 , D17 and D22 almost completely blocked the phosphorylation of EGFR T790M / 8058R in NCI - H1975 cells .

In this paper , we have developed a simple and effective method . In this paper , we have developed a simple and effective method , that is , two simple starting materials are synthesized by a cascade reaction of Au ( I ) / Ag ( I ) co - catalyzed by Au ( I ) / Ag ( I ) .
and the structure of the compound 3Aa is confirmed by X - crystal diffraction .

In conclusion , in the study of DPP4 inhibitor , 47 compounds with better activity were synthesized . Among them , compound A 14 , A17 , B12 and B25 had better in vivo blood glucose lowering effect in ICR mice .
compounds A17 and B25 can effectively reduce in vivo blood sugar in KBS db / db diabetic mice , and can improve plasma insulin content ;
The compounds D14 , D15 , D15 , D17 and D22 almost completely blocked the auto - phosphorylation of EGFR T790M / 8058R of NCI - H1975 cells . The compounds D14 , D15 , D15 , D17 and D22 were able to completely block the automatic phosphorylation of EGFR T790M / 8058R of NCI - H1975 cells at concentrations of 1.0 渭mol / L .

【學(xué)位授予單位】：沈陽藥科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R914.5;R965

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 任鵬飛;;淺談電力施工企業(yè)的造價管理[J];山西建筑;2009年18期

2 劉軍;黃春艷;賀全國;;磁性鐵氧化物納米粒子在藥劑學(xué)上的應(yīng)用[J];化學(xué)通報;2014年01期

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本文編號：1769212