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2012;39(8)李林,等：中藥治療阿爾茨海默；821··；理變化，保護(hù)神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)，抑制；子TNF-α和IL-1β含量，降低NOS活性，減；e.對(duì)原代培養(yǎng)神經(jīng)干細(xì)胞的影響．從新生1天大鼠海；f.對(duì)α-synuclein基因轉(zhuǎn)染細(xì)胞的影響．；g.應(yīng)用前景．EF和ICA能夠抑制β-分泌酶活性；3中藥篩選研究；除了對(duì)中藥復(fù)方及其物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行研

2012;39(8)李林,等：中藥治療阿爾茨海默病的作用特點(diǎn)

821··

理變化，保護(hù)神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，減少腦和脊髓中炎性因

子TNF-α和IL-1β含量，降低NOS活性，減少NO含量，增高SOD活性，減少過(guò)氧化脂質(zhì)含量；增加神經(jīng)生長(zhǎng)因子含量[80－81]．

e.對(duì)原代培養(yǎng)神經(jīng)干細(xì)胞的影響．從新生1天大鼠海馬中分離神經(jīng)干細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，在無(wú)生長(zhǎng)因子EGF和bFGF的條件下，EF和ICA能促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖；在無(wú)胎牛血清的條件下，EF和ICA能促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化[82]．

f.對(duì)α-synuclein基因轉(zhuǎn)染細(xì)胞的影響．ICA與野生型α-synuclein基因轉(zhuǎn)染PC12細(xì)胞孵育，能夠減少模型細(xì)胞α-synucleinmRNA表達(dá)，抑制α-synuclein蛋白表達(dá)和聚集，增高泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的Parkin、UCH-L1蛋白表達(dá)．提示ICA可能通過(guò)減少生成和增強(qiáng)降解兩個(gè)機(jī)制抑制α-synuclein過(guò)表達(dá)和聚集[83]．

g.應(yīng)用前景．EF和ICA能夠抑制β-分泌酶活性，減少Aβ含量，抗炎、抗氧化應(yīng)激，同時(shí)能夠促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖和向神經(jīng)元分化，這些特點(diǎn)使得EF和ICA可能具有治療AD的應(yīng)用前景．此外，EF和ICA對(duì)EAE大鼠模型有較好的療效，可能用于治療脫髓鞘疾病(如多發(fā)性硬化)，該藥特點(diǎn)為具有抗炎、促神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)/再生的雙重作用，使之可能促進(jìn)髓鞘再生和修復(fù)．

3中藥篩選研究

除了對(duì)中藥復(fù)方及其物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行研究以外，

從1998年開(kāi)始，我們研究的另一條思路是應(yīng)用細(xì)胞模型對(duì)多種單味中藥進(jìn)行篩選，以期發(fā)現(xiàn)最為有效的中藥及其成分．首先根據(jù)AD的發(fā)病機(jī)制特點(diǎn)，從Tau蛋白磷酸化的角度應(yīng)用了蛋白磷酸酶PP2A抑制劑岡田酸(Okadaicacid，OA)致細(xì)胞損傷模型[84]，從Aβ25～35引起氧化應(yīng)激的角度應(yīng)用了過(guò)氧化氫(H2O2)致細(xì)胞損傷模型，從早期干預(yù)的角度建立了線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅳ抑制劑疊氮鈉(NaN3)致細(xì)胞損傷模型[85－88]．

應(yīng)用這3種細(xì)胞模型對(duì)我們從文獻(xiàn)檢索和古方查閱中選出的中醫(yī)治療老年期癡呆或腦萎縮最常用的6類33味中藥進(jìn)行篩選．結(jié)果顯示，在這33味中藥中，只有山茱萸對(duì)3種細(xì)胞模型均有良好的拮抗作用，并可促進(jìn)正常神經(jīng)細(xì)胞軸突伸長(zhǎng)和提高線粒體活性[89－90]．進(jìn)一步體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，山茱萸灌胃給藥對(duì)D-半乳糖致癡呆小鼠模型、光化學(xué)誘導(dǎo)的

腦梗塞大鼠模型有改善作用，表明體內(nèi)給藥有效．從治療AD需要多靶點(diǎn)藥物的主導(dǎo)思想出發(fā)，同時(shí)山茱萸為補(bǔ)腎中藥，從中醫(yī)“腎生髓，腦為髓�！焙汀把a(bǔ)腎填髓”的理論出發(fā)，我們選擇對(duì)山茱萸繼續(xù)進(jìn)行研究．

從藥效學(xué)導(dǎo)向進(jìn)行植物化學(xué)的思路出發(fā)，并且為了提高效率，我們應(yīng)用了高速逆流層析的新方法，將分離出的各峰收集起來(lái)，應(yīng)用上述3種細(xì)胞模型(OA、H2O2、NaN3致細(xì)胞損傷模型)進(jìn)行篩選．通過(guò)兩輪分離和篩選，選出了對(duì)3種細(xì)胞模型均有效的成分：5-羥甲基糠醛和環(huán)烯醚萜苷．我們對(duì)其繼續(xù)進(jìn)行了藥理學(xué)研究．3.15-羥甲基糠醛3.1.1體外試驗(yàn)．

a.5-羥甲基糠醛(5-hydroxymethyl-2-furfural,5-HMF)與神經(jīng)細(xì)胞孵育，能夠拮抗PP2A抑制劑OA誘導(dǎo)的微管和微絲損傷，保護(hù)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)[91].

b.5-HNF能夠拮抗線粒體復(fù)合體Ⅳ抑制劑疊氮鈉引起的神經(jīng)細(xì)胞線粒體膜電位降低、Aβ含量增高、微管和微絲損傷[92]．

c.對(duì)于轉(zhuǎn)AD患者線粒體DNA融合細(xì)胞，5-HMF能夠增高線粒體膜電位，減少活性氧的產(chǎn)生，抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，并拮抗由疊氮鈉、H2O2誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)AD患者線粒體融合細(xì)胞存活率降低[93－94]．

3.1.2體內(nèi)試驗(yàn)．

a.皮下注射5-HMF6周能夠改善線粒體復(fù)合體Ⅱ/Ⅲ抑制劑3-硝基丙酸(3-NPA)大鼠模型的學(xué)習(xí)記憶能力[95]．

b.對(duì)雙側(cè)頸總動(dòng)脈反復(fù)夾閉再通致腦缺血再灌小鼠模型，5-HMF灌胃給藥14天能夠改善模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，降低腦組織過(guò)氧化脂類含量，增高SOD活性，提高GSH含量和GSH過(guò)氧化物酶活性，抑制腦片海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞胞漿內(nèi)鈣離子超載[96]．

c.對(duì)雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎致急性腦缺血小鼠模型，缺血前30min或缺血后5min腹腔注射5-HMF均能延長(zhǎng)小鼠的存活時(shí)間，雙側(cè)頸總動(dòng)脈夾閉后25min(再灌前5min)給藥能降低腦內(nèi)過(guò)氧化脂質(zhì)含量，增高SOD活性[97]．3.2山茱萸環(huán)烯醚萜苷

我們按照國(guó)家新藥研制的要求，進(jìn)行了山茱萸環(huán)烯醚萜苷(corneliridoidglycoside，CIG)臨床前藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究．藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，CIG

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生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展對(duì)多種細(xì)胞模型和動(dòng)物模型具有良好的藥效作用．3.2.1

體外試驗(yàn)．

a.對(duì)蛋白磷酸酶PP2A抑制劑OA細(xì)胞模型，CIG能夠抑制模型細(xì)胞的Tau蛋白過(guò)度磷酸化和神經(jīng)絲過(guò)度磷酸化，保護(hù)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，增高Bcl-2表達(dá)，抑制Bax和caspase-3表達(dá)，減低細(xì)胞凋亡率[98－99]．

b.CIG能夠減輕Aβ1～40誘導(dǎo)THP-1單核細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)后的上清液對(duì)SK-N-SH神經(jīng)細(xì)胞的損傷．

c.對(duì)缺糖/缺氧細(xì)胞模型，CIG可保護(hù)細(xì)胞膜的完整性，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，減少凋亡細(xì)胞數(shù)量．

d.對(duì)原代培養(yǎng)神經(jīng)干細(xì)胞的影響．從新生1天大鼠海馬中分離神經(jīng)干細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，在無(wú)生長(zhǎng)因子EGF和bFGF的條件下，CIG有促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞存活和增殖的作用．在無(wú)胎牛血清的條件下，CIG有促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化的作用．3.2.2體內(nèi)試驗(yàn)．

a.對(duì)穹隆-海馬傘切斷擬AD大鼠模型的影響．

穹隆-海馬傘切斷損傷基底前腦內(nèi)側(cè)隔核和斜角帶核膽堿能神經(jīng)纖維至海馬和大腦皮質(zhì)的投射，導(dǎo)致海馬和基底前腦膽堿能神經(jīng)元大量丟失，模擬AD的病理變化．本試驗(yàn)中，CIG灌胃給藥28天能夠明顯改善穹隆-海馬傘切斷模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，增加大腦皮層、海馬區(qū)存活神經(jīng)元數(shù)量和突觸素表達(dá)，增強(qiáng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子NGF及其受體TrkA、BDNF及其受體TrkB的表達(dá)，增高神經(jīng)生長(zhǎng)相關(guān)蛋白GAP-43含量，減少軸突生長(zhǎng)抑制因子NogoA和硫酸軟骨素蛋白多糖(CSPG)含量，增強(qiáng)Bcl-2表達(dá)，抑制Bax和細(xì)胞色素c表達(dá)[100－102]．表明CIG具有促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、改善神經(jīng)再生微環(huán)境的作用．

在最近的試驗(yàn)中，將培養(yǎng)的神經(jīng)干細(xì)胞移植入穹隆-海馬傘切斷模型大鼠基底前腦，CIG灌胃給藥能夠促進(jìn)外源性神經(jīng)干細(xì)胞的存活、向神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞分化，并使基底前腦的膽堿能神經(jīng)元增多．

b.對(duì)全腦缺血沙土鼠模型的影響．夾閉雙側(cè)頸總動(dòng)脈造成全腦缺血沙土鼠模型．術(shù)后7天檢測(cè)，CIG灌胃給藥能增加海馬區(qū)Bcl-2表達(dá)，降低Bax和caspase-3表達(dá)，減少神經(jīng)元凋亡．術(shù)后28天檢測(cè)，CIG能改善模型鼠學(xué)習(xí)記憶功能，增多海馬區(qū)

Prog.Biochem.Biophys.2012;39(8)

神經(jīng)元數(shù)量，增強(qiáng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF、bFGF、VEGF、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)分子PI3K和Akt表達(dá)[103－104].

c.對(duì)腦缺血大鼠腦內(nèi)神經(jīng)發(fā)生和血管新生的影響.用線栓法制作大腦中動(dòng)脈阻塞致腦缺血大鼠模型，術(shù)后3h開(kāi)始灌胃給予CIG，分別于術(shù)后7、14、28天進(jìn)行各項(xiàng)檢測(cè)．結(jié)果發(fā)現(xiàn)：CIG能夠改善模型大鼠的神經(jīng)損傷癥狀；與模型大鼠相比，CIG能夠增加腦室下層(SVZ)內(nèi)源性增殖細(xì)胞數(shù)量，增高大腦皮層和紋狀體神經(jīng)前體細(xì)胞數(shù)量；促進(jìn)神經(jīng)前體細(xì)胞向神經(jīng)元分化，減少向星形膠質(zhì)細(xì)胞分化；增加梗死灶周圍新生血管數(shù)量；增強(qiáng)大腦皮層血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及其受體Flt-1的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá),增高BDNF及其受體TrkB表達(dá)[105－107].

d.對(duì)腦梗死大鼠模型的影響．采用線栓法致大腦中動(dòng)脈阻塞(MCAO)制作局灶性腦缺血大鼠模型．CIG灌胃給藥7天后造模，缺血2h，再灌24h．結(jié)果顯示：CIG能夠減輕模型大鼠的神經(jīng)損傷癥狀，減少腦梗死體積，增加梗死區(qū)神經(jīng)細(xì)胞存活數(shù)量，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，減少大腦皮層炎性因子IL-1β和TNF-α含量；減少梗死區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡數(shù)量，增強(qiáng)Bcl-2表達(dá)，抑制Bax、caspase-3和細(xì)胞色素c表達(dá)[108－109]．在最近的試驗(yàn)中，大鼠MCAO缺血90min后再灌注，在缺血6h后灌胃給予CIG，應(yīng)用磁共振技術(shù)動(dòng)態(tài)觀察腦缺血后2天、7天、14天、28天梗死灶的變化．影像學(xué)結(jié)果顯示，CIG能夠顯著減小模型大鼠的腦梗死灶體積．術(shù)后28天行TTC染色也見(jiàn)CIG給藥組大鼠的腦梗死體積比模型組明顯縮小，與影像學(xué)一致．術(shù)后28天統(tǒng)計(jì)，CIG組大鼠的死亡率(37.5%)明顯低于模型組(65.0%)．

e.對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷模型大鼠的影響．用自由落體打擊(Feeney法)造成大鼠創(chuàng)傷性腦損傷模型，造模后開(kāi)始行為學(xué)檢測(cè)，分別于傷后24h和72h取腦．結(jié)果顯示CIG能夠改善模型大鼠的行為學(xué)評(píng)分，減少大腦皮層損傷區(qū)周圍神經(jīng)細(xì)胞死亡，降低TNF-α和IL-1β表達(dá)，增高BCl-2/Bax比值，減低caspase-3含量，減少腦內(nèi)和血清s100β含量[110]．

f.對(duì)脊髓損傷大鼠模型的影響．在最近的試驗(yàn)中，大鼠行完全性壓迫性脊髓損傷術(shù)造模，CIG灌胃給藥1個(gè)月能夠改善模型大鼠的運(yùn)動(dòng)行為能力，維持受損脊髓節(jié)段灰白質(zhì)相對(duì)比例，保護(hù)受損脊髓解剖結(jié)構(gòu)完整性及殘余神經(jīng)元數(shù)量，保證更多有生理功能的神經(jīng)纖維通過(guò)脊髓受損節(jié)段，促進(jìn)神經(jīng)纖維新生并保護(hù)新生纖維的生長(zhǎng)，能夠干預(yù)

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Nogo-A啟動(dòng)的髓鞘再生抑制過(guò)程，抑制p75NTR和ROCKⅡ的表達(dá)，為軸突及神經(jīng)纖維再生提供

更適合的微環(huán)境．

g.應(yīng)用前景．CIG能夠抑制Tau蛋白過(guò)度磷酸化，促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖和向神經(jīng)元分化，對(duì)多種細(xì)胞模型和動(dòng)物模型均有明顯療效，表明CIG可作用于多種疾病的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制的多靶點(diǎn)、多途徑，尤其是具有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)/再生的雙重作用，提示CIG可能用于治療AD、缺血性腦損傷、創(chuàng)傷性腦損傷和脊髓損傷等多種疾病，具有良好的應(yīng)用前景．

4中醫(yī)藥理論的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“腎生髓，腦為髓海”，“腎”與腦功能存在密切的聯(lián)系．腎虛證是導(dǎo)致“髓海不足”的重要原因，通過(guò)“補(bǔ)腎填髓”可以防治衰老引起的記憶力下降，起到“益腦髓”作用．在該理論指導(dǎo)下，中醫(yī)臨床應(yīng)用補(bǔ)腎中藥防治癡呆和提高記憶力已有數(shù)千年的歷史．然而，這一理論的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)尚未有系統(tǒng)的論述，“補(bǔ)腎”與“益腦髓”之間的現(xiàn)代生物學(xué)關(guān)系尚不清楚．

基于我們近十多年來(lái)應(yīng)用中藥防治AD的研究結(jié)果，從實(shí)驗(yàn)研究角度證實(shí)補(bǔ)腎中藥(何首烏、山茱萸、淫羊藿)在治療AD中處于非常重要的地位，這與中醫(yī)治療AD的主要治則“補(bǔ)腎填髓”不謀而合．

經(jīng)過(guò)總結(jié)和凝練，我們于2006年提出新的觀點(diǎn)：中醫(yī)所指的“腦髓”，其現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)是腦內(nèi)神經(jīng)元和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等活性物質(zhì)；腦內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少、神經(jīng)元大量萎縮和丟失而造成“髓海不足”，可引起認(rèn)知功能下降，進(jìn)而可發(fā)生癡呆；中藥“補(bǔ)腎填髓”與腦相關(guān)的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)包括促進(jìn)神經(jīng)元能量代謝和利用，激活內(nèi)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等活性物質(zhì)生成增多，同時(shí)抑制神經(jīng)毒素的生成，從而減少神經(jīng)元死亡，促進(jìn)神經(jīng)元存活與再生．這可以說(shuō)是“治本”．中藥參烏膠囊、何首烏二苯乙烯苷、山茱萸環(huán)烯醚萜苷、淫羊藿苷等可以起到這種作用，體現(xiàn)出明顯的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)

[111]

．

在補(bǔ)腎中藥具有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)/再生作用新認(rèn)識(shí)的指導(dǎo)下，我們將補(bǔ)腎中藥(山茱萸環(huán)烯醚萜苷、淫羊藿苷)的研究從治療AD延伸到治療缺血性腦損傷、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷和脫髓鞘病，在實(shí)驗(yàn)研究中取得了可喜的進(jìn)展．

5小結(jié)

阿爾茨海默病(AD)是一種多因素相關(guān)的復(fù)雜性疾病．近年來(lái)，研發(fā)的一些AD治療藥物在臨床試驗(yàn)中不成功，重要原因是藥物僅針對(duì)單靶點(diǎn)或單致病途徑，因此目前國(guó)際上許多學(xué)者提出，應(yīng)當(dāng)轉(zhuǎn)換思路，應(yīng)用多靶點(diǎn)、多途徑的治療策略來(lái)研發(fā)治療AD的藥物．在這方面我國(guó)的中藥具有優(yōu)勢(shì)．我們的研究表明，，中藥復(fù)方和單味中藥提取物都可作用在AD復(fù)雜發(fā)病機(jī)制的多靶點(diǎn)和多途徑，尤其是部分補(bǔ)腎中藥(如何首烏二苯乙烯苷、山茱萸環(huán)烯醚萜苷、淫羊藿苷)具有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)/再生作用，對(duì)于治療AD具有明顯的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)．

目前臨床上AD治療效果不佳，重要原因之一是干預(yù)時(shí)機(jī)太晚，在診斷出癡呆時(shí)已有大量神經(jīng)元死亡．因此目前國(guó)際上一些學(xué)者提出，應(yīng)當(dāng)把干預(yù)提前到癡呆發(fā)生之前，即MCI階段．近年的研究認(rèn)為，線粒體功能障礙和突觸丟失發(fā)生在神經(jīng)元死亡之前，突觸丟失與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，因此將線粒體和突觸作為早期治療靶點(diǎn)，可望阻止或延緩癡呆的發(fā)生．我們的研究表明，中藥參烏膠囊、何首烏二苯乙烯苷、淫羊藿苷、山茱萸環(huán)烯醚萜苷對(duì)線粒體和突觸具有明顯的保護(hù)作用，可望用于AD的早期干預(yù)或MCI的治療．

參

考

文

獻(xiàn)

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