發(fā)布時間：2016-07-12 13:03

  本文關鍵詞：龍膽中植物多糖保肝、降血脂及免疫調(diào)節(jié)作用的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《浙江大學》 2013年

具有擬NGF活性的苯甲酸酯類化合物的化學及生物學研究

高麗娟  

【摘要】：阿爾茨海默癥(Alzheimer'sdisease, AD)是老年人群中一種常發(fā)生的慢性疾病。國際權(quán)威機構(gòu)在2012年的報告指出,估計全球2050年老年性癡呆癥患者人數(shù)將增加到1.15億。目前,該病仍不能治愈。神經(jīng)生長因子(nerve growth factor, NGF)作為治療AD的候選藥物之一,可促進神經(jīng)元的生長、存活和功能維持。但是,由于不能透過血腦屏障(BBB), NGF的臨床應用受到限制。因此,在天然產(chǎn)物中尋找具有擬NGF活性且能透過BBB的物質(zhì)已成為研究的焦點。 以PC12細胞作為生物活性鑒定系統(tǒng),本課題對上百種中藥粗提物進行活性篩選。在前面同學發(fā)現(xiàn)龍膽(Gentiana rigescens Franch.)粗提物具有擬NGF活性的基礎上,本課題對龍膽粗提物進行溶劑分配,正、反相色譜柱分離以及兩次HPLC純化,得到11個純凈的活性化合物。通過波譜解析和化學衍生法,確定了所有化合物的化學結(jié)構(gòu)。這些化合物屬于苯甲酸酯類物質(zhì),具有新的化學結(jié)構(gòu),命名為gentisides A-K。該類化合物的結(jié)構(gòu)特征為：具有2,3-二羥基苯甲酸結(jié)構(gòu)單元；烷基鏈的長度不同(碳原子的個數(shù)為17-24)；烷基鏈末端有無異丙基或異丁基。Gentisides A-K在1-30μM的濃度范圍內(nèi)可顯著誘導PC12細胞發(fā)生神經(jīng)突起伸長,并形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),其神經(jīng)突起分化率可與NGF最佳濃度40ng/mL的相當。初步構(gòu)效關系研究表明：gentisides中的碳鏈長度對活性影響顯著,而末端基團的結(jié)構(gòu)多樣性對活性影響不明顯。 龍膽屬于我國常用的傳統(tǒng)中藥材,對其有效成分的研究具有應用價值。由于gentisides單一化合物的含量低,不利于進一步研究,因此,我們利用其有效成分苯甲酸酯類混合物(n-GS)進行藥效學評價。東莨菪堿模型是一種成熟的用于老年性癡呆的病理模型。本課題用新奇物體辨別實驗和Y迷宮實驗觀察n-GS是否對東莨菪堿造模鼠的學習記憶障礙有所改善。結(jié)果表明,n-GS能明顯預防造模鼠的記憶損傷。隨后,本課題對n-GS的安全性進行評價。急性毒性實驗結(jié)果表明,n-GS口服給藥后,其半數(shù)致死量大于5g/kg,說明n-GS是一種低毒且有望用于治療AD的有效成分。以上研究結(jié)果為n-GS的開發(fā)應用提供了實驗基礎。 為了深入研究苯甲酸酯類物質(zhì)的構(gòu)效關系,課題組其他同學設計并合成了一百多種gentisides衍生物。本課題對gentisides衍生物進行生物活性測試,最終確定了2,3-二羥基苯甲酸十四酯為活性先導化合物,命名為ABG-001。為探索其擬NGF活性的作用機制,本課題利用16個與神經(jīng)突起相關的蛋白抑制劑進行篩選實驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn),加入MEK、PI3K和PKC的抑制劑后,ABG-001誘導PC12細胞發(fā)生的神經(jīng)突起分化率均被顯著抑制。對于靶點的研究,初步發(fā)現(xiàn)ABG-001的擬NGF活性不受NGF受體TrkA抑制劑的影響。因此,推測ABG-001通過與其它受體結(jié)合,激活MAPK/ERK、PI3K和PKC信號通路,從而誘導PC12細胞發(fā)生神經(jīng)突起伸長。關于ABG-001靶點的進一步研究仍在進行中。

【關鍵詞】：
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R284
【目錄】：

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【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前3條

1 張學武,崔長旭,李蓮花;龍膽草水提物對大鼠肝損傷的保護作用[J];四川中醫(yī);2005年05期

2 曹斐華;李沖;;龍膽屬植物化學成分及藥理作用的研究進展[J];中國新藥雜志;2008年01期

3 陶學濂,代歡,史艷萍,張乃崢,程錦軒,韓風云,段金虹;雷公藤多甙治療類風濕關節(jié)炎的機理 Ⅱ.對細胞分泌PGE_2的影響[J];中國醫(yī)學科學院學報;1989年01期

【共引文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 沈濤;金航;王元忠;張金渝;袁天軍;楊維澤;趙振玲;楊濤;;中藥龍膽化學成分研究進展[J];安徽農(nóng)業(yè)科學;2010年30期

2 鞏紅冬;;青藏高原東緣龍膽屬藏藥植物資源調(diào)查[J];北方園藝;2010年24期

3 宋曉玲;李旻輝;靳敏;曲麗麗;;植物親緣關系與蒙藥性味相關性研究[J];包頭醫(yī)學院學報;2010年01期

4 凌江紅;中西醫(yī)結(jié)合治療類風濕性關節(jié)炎45例療效觀察[J];廣西醫(yī)科大學學報;1997年02期

5 郭小存;朱鶴云;周海波;李兵;王帥;臧君家;王海杰;馮波;;正交設計優(yōu)選龍膽中龍膽苦苷的提取工藝[J];吉林醫(yī)藥學院學報;2012年02期

6 劉玉強;才謙;;酒龍膽中獐牙菜苦苷含量測定方法研究[J];遼寧中醫(yī)藥大學學報;2011年02期

7 黃海東;李曉雁;楊紅澎;盧顯芝;韓影;;龍膽內(nèi)生菌的分離鑒定及其對蘋果腐爛病菌的拮抗作用[J];食品工業(yè)科技;2012年06期

8 黃海東;楊紅澎;王玉;吳疆;確生;尤麗娟;胡雙雙;;云霧龍膽內(nèi)生菌的分離鑒定及抗菌活性分析[J];微生物學通報;2010年07期

9 周莉英;;陜西龍膽屬藥用植物資源調(diào)查研究[J];現(xiàn)代中醫(yī)藥;2011年02期

10 宓靜英，周若鴻;雷公藤及其制劑的臨床應用概況[J];江西中醫(yī)學院學報;1995年04期

中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 要慶平;雷公藤（Tripterygium Wilfordii Hook）單一有效成份T4在治療類風濕性關節(jié)炎免疫藥理作用初步探討（Ⅱ）[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學;1993年

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 王勝男;雷公藤治療類風濕關節(jié)炎的系統(tǒng)評價[D];福建醫(yī)科大學;2011年

2 朱韋儒;保肝消脂顆粒對非酒精性脂肪肝患者FFA影響的臨床研究[D];黑龍江中醫(yī)藥大學;2011年

3 張才田;雷公藤多甙抑制大鼠精子發(fā)生及其機制的研究[D];南京醫(yī)科大學;2008年

4 張程;麻花秦艽（Gentiana straminea Maxim.）繁育特征和繁育系統(tǒng)研究[D];青海師范大學;2009年

5 呂寶偉;利膽湯治療慢性膽囊炎（肝膽濕熱型）的臨床研究[D];山東中醫(yī)藥大學;2009年

6 王殿一;鼻炎3號治療鼻淵實證的藥效學實驗和臨床觀察[D];黑龍江中醫(yī)藥大學;2009年

7 郭海鳳;關龍膽抗腫瘤活性成分的研究[D];延邊大學;2010年

8 王金宏;龍膽中植物多糖保肝、降血脂及免疫調(diào)節(jié)作用的研究[D];哈爾濱商業(yè)大學;2012年

9 張永;保肝消脂顆粒對NAFLD肝郁脾虛痰濁血瘀型患者SCD-1影響的臨床研究[D];黑龍江中醫(yī)藥大學;2012年

10 楊尾蓮;保肝消脂顆粒對NAFLD肝郁脾虛痰濁血瘀型患者血清抵抗素影響的臨床研究[D];黑龍江中醫(yī)藥大學;2012年

【二級參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前6條

1 楊維霞,周樂,耿會玲,秦寶福;龍膽科藥用植物化學成分的研究現(xiàn)狀[J];西北植物學報;2003年12期

2 趙永煥,朱桂華,趙海英,高希琴;龍膽草有效成分提取方法的研究[J];黑龍江八一農(nóng)墾大學學報;1997年03期

3 王寧,周樂;龍膽屬植物化學成分研究概況[J];陜西林業(yè)科技;2001年03期

4 程錦軒,史以慶,段金虹,王振綱,陳訓華,肖嚴,李振甲,楊梅芳,馬魁榕;13,14雙氫15-酮基前列腺素F_(2α)放射免疫測定法和初步應用[J];生殖與避孕;1987年02期

5 金海玲;張學武;趙紅;柳明洙;陳麗艷;尹宗柱;;珍珠梅提取物對四氯化碳所致大鼠急性肝損傷的保護作用[J];世界華人消化雜志;2002年07期

6 陶學濂,史艷萍,陳小華,張乃崢;雷公藤多甙治療類風濕關節(jié)炎的機理 Ⅰ.對細胞分泌IgM及IgM-RF的影響[J];中國醫(yī)學科學院學報;1988年05期

【相似文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 王永紅;劉宏亮;石永江;羅雪;姚忠祥;;銀杏內(nèi)酯B促進體外分化的神經(jīng)干細胞神經(jīng)突起生長的研究[J];國際腦血管病雜志;2007年10期

2 龐繼潔，梅俊;分散培養(yǎng)的大鼠下丘腦神經(jīng)細胞神經(jīng)突起生長速度的衰老性變化[J];中華老年醫(yī)學雜志;1995年02期

3 曾園山，，章堯，郭畹華，羅超權(quán);嗎啡增強備用根大鼠脊髓后角組織提取液對培養(yǎng)雞胚背根節(jié)的促神經(jīng)突起生長的作用[J];解剖學報;1996年03期

4 薛慶善，吳良芳，保天然;植塊聯(lián)合培養(yǎng)法探討備用背根貓脊髓背核組織對雞胚背根節(jié)神經(jīng)突起生長的影響[J];解剖學報;1995年01期

5 周雪，吳良芳，保天然，蔡桂英;備用根手術對背角組織促神經(jīng)突起生長活性的影響[J];四川解剖學雜志;1995年03期

6 方琳;王軼楠;劉海巖;李晨光;李繼茹;柳忠輝;;激活素A促進雞胚背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)突起生長的作用機制[J];中國獸醫(yī)學報;2012年07期

7 肖渝平,薛慶善;40 雞胚脊髓背、腹角組織的促神經(jīng)突起生長作用初探[J];廣東解剖學通報;1994年01期

8 薛慶善;針刺備用背根貓脊髓背核組織對雞胚背根節(jié)神經(jīng)突起生長的促進作用[J];生理科學進展;1995年04期

9 周雪，吳良芳，保天然;部分去傳入貓脊髓后角提取液促神經(jīng)突起生長活性的變化[J];四川解剖學雜志;1995年02期

10 章堯,曾園山,郭畹華,羅超權(quán);備用根大鼠脊髓后角組織提取液對培養(yǎng)的雞胚背根節(jié)神經(jīng)突起生長的影響[J];解剖科學進展;1997年01期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 柳忠輝;臺桂香;方琳;葛敬巖;劉海巖;于昉;;激活素A促進背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元存活、神經(jīng)突起生長作用及其機制研究[A];第六屆全國免疫學學術大會論文集[C];2008年

2 馬寅仲;寧娜;陳乃宏;;HP-1通過激活MEK通路誘導PC12細胞的分化[A];第十五屆中國神經(jīng)精神藥理學學術會議論文摘要[C];2012年

中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 袁 直;[N];大眾科技報;2005年

中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前7條

1 方琳;激活素A促進雞胚背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)突起生長作用及其機制研究[D];吉林大學;2008年

2 樊擁軍;OMgp不同結(jié)構(gòu)域在神經(jīng)突起生長抑制中的作用研究[D];浙江大學;2004年

3 丁悅敏;Nischarin在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布及功能研究[D];浙江大學;2014年

4 余利紅;神經(jīng)突起導向因子NETRIN-4與NNAT的相互作用及其表達相關性研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院;2005年

5 吳云成;核受體相關因子1的功能研究及其調(diào)控相關基因的篩選[D];復旦大學;2006年

6 高麗娟;具有擬NGF活性的苯甲酸酯類化合物的化學及生物學研究[D];浙江大學;2013年

7 徐孝華;1、MuSK和Rac介導agrin誘導的神經(jīng)生長和軸突導向　2、Rho GTPases之間的對話介導神經(jīng)軸突導向[D];中國科學院研究生院（上海生命科學研究院）;2003年

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前5條

1 張峪涵;人類神經(jīng)突起因子真核表達系統(tǒng)的構(gòu)建及功能的初步研究[D];石河子大學;2005年

2 張洋;調(diào)節(jié)神經(jīng)突起生長中草藥的篩選及其活性物質(zhì)的分離、純化與結(jié)構(gòu)鑒定[D];四川農(nóng)業(yè)大學;2011年

3 秦樹桐;神經(jīng)突起導向因子netrin-4功能鑒定與受體研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院;2006年

4 余科科;神經(jīng)突起誘向因子（Netrin-4）受體的初步研究[D];安徽醫(yī)科大學;2006年

5 楊秀麗;二氫睪酮對大鼠RGC-5細胞神經(jīng)突起再生及RhoA和Neuritin表達的影響[D];重慶醫(yī)科大學;2013年

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