發(fā)布時(shí)間：2016-07-12 13:03

  本文關(guān)鍵詞：龍膽中植物多糖保肝、降血脂及免疫調(diào)節(jié)作用的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《浙江大學(xué)》 2013年

具有擬NGF活性的苯甲酸酯類化合物的化學(xué)及生物學(xué)研究

高麗娟  

【摘要】：阿爾茨海默癥(Alzheimer'sdisease, AD)是老年人群中一種常發(fā)生的慢性疾病。國際權(quán)威機(jī)構(gòu)在2012年的報(bào)告指出,估計(jì)全球2050年老年性癡呆癥患者人數(shù)將增加到1.15億。目前,該病仍不能治愈。神經(jīng)生長因子(nerve growth factor, NGF)作為治療AD的候選藥物之一,可促進(jìn)神經(jīng)元的生長、存活和功能維持。但是,由于不能透過血腦屏障(BBB), NGF的臨床應(yīng)用受到限制。因此,在天然產(chǎn)物中尋找具有擬NGF活性且能透過BBB的物質(zhì)已成為研究的焦點(diǎn)。 以PC12細(xì)胞作為生物活性鑒定系統(tǒng),本課題對上百種中藥粗提物進(jìn)行活性篩選。在前面同學(xué)發(fā)現(xiàn)龍膽(Gentiana rigescens Franch.)粗提物具有擬NGF活性的基礎(chǔ)上,本課題對龍膽粗提物進(jìn)行溶劑分配,正、反相色譜柱分離以及兩次HPLC純化,得到11個(gè)純凈的活性化合物。通過波譜解析和化學(xué)衍生法,確定了所有化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。這些化合物屬于苯甲酸酯類物質(zhì),具有新的化學(xué)結(jié)構(gòu),命名為gentisides A-K。該類化合物的結(jié)構(gòu)特征為：具有2,3-二羥基苯甲酸結(jié)構(gòu)單元；烷基鏈的長度不同(碳原子的個(gè)數(shù)為17-24)；烷基鏈末端有無異丙基或異丁基。Gentisides A-K在1-30μM的濃度范圍內(nèi)可顯著誘導(dǎo)PC12細(xì)胞發(fā)生神經(jīng)突起伸長,并形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),其神經(jīng)突起分化率可與NGF最佳濃度40ng/mL的相當(dāng)。初步構(gòu)效關(guān)系研究表明：gentisides中的碳鏈長度對活性影響顯著,而末端基團(tuán)的結(jié)構(gòu)多樣性對活性影響不明顯。 龍膽屬于我國常用的傳統(tǒng)中藥材,對其有效成分的研究具有應(yīng)用價(jià)值。由于gentisides單一化合物的含量低,不利于進(jìn)一步研究,因此,我們利用其有效成分苯甲酸酯類混合物(n-GS)進(jìn)行藥效學(xué)評價(jià)。東莨菪堿模型是一種成熟的用于老年性癡呆的病理模型。本課題用新奇物體辨別實(shí)驗(yàn)和Y迷宮實(shí)驗(yàn)觀察n-GS是否對東莨菪堿造模鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙有所改善。結(jié)果表明,n-GS能明顯預(yù)防造模鼠的記憶損傷。隨后,本課題對n-GS的安全性進(jìn)行評價(jià)。急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,n-GS口服給藥后,其半數(shù)致死量大于5g/kg,說明n-GS是一種低毒且有望用于治療AD的有效成分。以上研究結(jié)果為n-GS的開發(fā)應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。 為了深入研究苯甲酸酯類物質(zhì)的構(gòu)效關(guān)系,課題組其他同學(xué)設(shè)計(jì)并合成了一百多種gentisides衍生物。本課題對gentisides衍生物進(jìn)行生物活性測試,最終確定了2,3-二羥基苯甲酸十四酯為活性先導(dǎo)化合物,命名為ABG-001。為探索其擬NGF活性的作用機(jī)制,本課題利用16個(gè)與神經(jīng)突起相關(guān)的蛋白抑制劑進(jìn)行篩選實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),加入MEK、PI3K和PKC的抑制劑后,ABG-001誘導(dǎo)PC12細(xì)胞發(fā)生的神經(jīng)突起分化率均被顯著抑制。對于靶點(diǎn)的研究,初步發(fā)現(xiàn)ABG-001的擬NGF活性不受NGF受體TrkA抑制劑的影響。因此,推測ABG-001通過與其它受體結(jié)合,激活MAPK/ERK、PI3K和PKC信號通路,從而誘導(dǎo)PC12細(xì)胞發(fā)生神經(jīng)突起伸長。關(guān)于ABG-001靶點(diǎn)的進(jìn)一步研究仍在進(jìn)行中。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R284
【目錄】：

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