【摘要】：1. 目的以失眠為例,評價醫(yī)生辨證論治失眠的效果,分析不同醫(yī)生的療效差異及療效特點；探索應(yīng)用醫(yī)生隊列研究構(gòu)建辨證論治療效評價的基本方法。2.方法2.1研究設(shè)計建立以醫(yī)生為核心的全樣本、縱向數(shù)據(jù)的前瞻性隊列,每個醫(yī)生建立各自隊列。醫(yī)生隊列建立原則是基于中醫(yī)睡眠醫(yī)學專業(yè)委員會推薦,具有地域代表性,而且醫(yī)生治療失眠具有地方影響力。2.2受試人群采用公認的DSM-V診斷標準,納入以失眠為主訴,滿足失眠障礙診斷,18-65歲之間,可以合并中輕度抑郁,知情同意的患者。排除其他疾病尚未得到有效控制或者極為嚴重疾病的患者,嚴重抑郁或精神病有自殺傾向的患者,懷孕及哺乳期患者。樣本量收集醫(yī)生一年內(nèi)門診符合標準,且自愿參加研究的全部患者,即一年內(nèi)醫(yī)生診療失眠患者的全樣本。規(guī)定醫(yī)生收集病例的下限：每個隊列至少完成100例符合診斷、完成療程、具有明確療效評價的完整病例。醫(yī)生納入標準：中醫(yī)藥治療失眠相關(guān)疾病20年者；患者人群較為固定；門診配備電腦,且可以時時錄入連續(xù)合格病例；門診擁有專門的科研助手(或者研究生)協(xié)助課題開展；愿意參加研究且依從性較好。2.3結(jié)局指標主要療效評價指標選擇臨床醫(yī)生公認的PSQI和TST治療前后有效率(PSQI判效標準：有效指PSQI總分≤7分或PSQI總分下降≥4分；無效指PSQI總分下降4分。TST判效標準：有效指TST≥7小時或TST提高率≥15%；無效指TST提高率15%)。2.4干預(yù)措施干預(yù)措施包括辨證論治的處方藥物、煎服方法、失眠聯(lián)合治療及合并病治療等。根據(jù)醫(yī)生和患者的具體情況決定患者每次的就診時間和治療療程,地點為醫(yī)生日常門診。對照包括患者治療前后療效的比較、不同醫(yī)生間指標有效率的比較。2.5數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)分析由三部分組成：評價醫(yī)生間辨證論治療效、發(fā)現(xiàn)辨證論治規(guī)律和治療特點、比較醫(yī)生個體與醫(yī)生間辨證論治差異。評價醫(yī)生間辨證論治療效指比較4名醫(yī)生辨證論治患者PSQI和TST有效率,探索辨證論治失眠的規(guī)律和特點,分析影響醫(yī)生辨證論治療效的因素。發(fā)現(xiàn)辨證論治規(guī)律和治療特點指通過醫(yī)生臨床經(jīng)驗尋找臨床實際的類方,挖掘其核心方藥、對應(yīng)人群特點和療效變化等情況,形成醫(yī)生辨證論治失眠的證治效關(guān)系。明確證治效關(guān)系的基礎(chǔ)上,比較醫(yī)生個體與醫(yī)生之間證治效的相關(guān)性,比較醫(yī)生個體臨床方案與數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果的異同,比較醫(yī)生之間辨證論治方案證治效的異同。2.5.1評價醫(yī)生間辨證論治療效主要統(tǒng)計描述隊列概況,應(yīng)用logistic回歸分析不同醫(yī)生間主要療效評價指標有效率的差異。通過Logistic對失眠分類和分組的交互作用判斷,證實了專家假設(shè)失眠分類可能是醫(yī)生辨證論治的療效特點,因此對失眠分類進行亞組分析；由于樣本限制只對比較結(jié)果進行統(tǒng)計描述。分析影響療效的因素通過多因素logistic回歸對TST和PSQI判效的分組進行分析判斷,并根據(jù)脫落病例無效的假設(shè)進行脫落與在研病例的首診信息的對比,差異性的指標作用可能影響療效的因素。P0.05有統(tǒng)計學差異,多重比較時進行P值校正。2.5.2通過數(shù)據(jù)挖掘的方法整理證治效的關(guān)系,分析流程分為6步：步驟1,采用Java軟件計算專家文本方中藥物與臨床實際數(shù)據(jù)庫中藥物的相似度Jaccard系數(shù),并根據(jù)Jaccard系數(shù)分布決定閾值,使用Gephi 0.8.2 beta軟件的社團劃分法分析Jaccard系數(shù)的分布特征,將相似度較高的藥物結(jié)合在一起形成專家文本方對應(yīng)的類方。步驟2,挖掘類方的核心方及加減藥物：選取類方對應(yīng)診次,采用Liquorice系統(tǒng)數(shù)據(jù)挖掘平臺的分層網(wǎng)絡(luò)分析法,調(diào)整兩個參數(shù)Layer Number=3, Degree Coefficient=2,對網(wǎng)絡(luò)進行層次劃分形成三層藥物：第一層最重要,被認為是核心方組成,第2,3層被認為是對核心方的補充,即加減藥物。步驟3,挖掘類方對應(yīng)人群的分布特點：相似度分析階段,專家共識納入31個人群特點作為變量,使用SPSS主成分分析法降維、篩選對相似度貢獻較大的指標并加權(quán)；模塊度劃分分析階段,采用Gephi 0.8.2 beta軟件的社團劃分法分析加權(quán)后代表人群特點的變量,根據(jù)節(jié)點、邊、邊權(quán)重值、模塊度和平均度等參數(shù)的變化判斷社團的劃分情況。分析使用SPSS和EXCEL對計量資料進行t檢驗,對計數(shù)資料進行卡方檢驗,校正P值0.05/n有統(tǒng)計學差異,n代表篩選變量數(shù)。步驟4,使用Liquorice系統(tǒng)數(shù)據(jù)挖掘平臺中的互信息算法分析核心方及其加減藥物與人群特點的相關(guān)性,進而計算藥物-癥狀和藥物-證型的互信息值,篩選、納入互信息值≥1.00的關(guān)系。步驟5,核心方及其加減規(guī)律對應(yīng)的人群特點：核心方(第一層藥物)對應(yīng)的人群特點是社團中頻率較高的前2位證型和前20位；加減規(guī)律的人群特點分析階段,首先確認類方對應(yīng)診次是否只對應(yīng)一組人群特征,若只有一組人群特征則考慮該類方對應(yīng)的核心方?jīng)]有加減藥物對應(yīng)的人群特征；若至少2組人群特征,且與核心方對應(yīng)的人群特點沒有覆蓋,則考慮差異性檢查得到的人群特點是該類方對應(yīng)核心方藥物加減對應(yīng)的人群特點,在此基礎(chǔ)上通過藥物-癥狀、藥物-證型互信息值(藥物的第2層、第3層)選擇特征性人群特點(證型、癥狀)對應(yīng)的藥物。步驟6,確認醫(yī)生辨證論治方案清單：檢索類方對應(yīng)的診次ID,按照醫(yī)生個體化辨證論治治療方案清單內(nèi)容抽提病例信息中的關(guān)證-治-效信息。2.5.3辨證論治證治效關(guān)系的比較醫(yī)生個體與醫(yī)生之間證治效的相關(guān)性分析包括定量和定性兩類,定量的相關(guān)性分析指計算癥狀相似度Jaccard值分別與藥物、證型、治法相似度Jaccard均值的皮爾遜相關(guān)系數(shù)(P0.05有統(tǒng)計學差異)。定性相關(guān)性分析指癥狀相似度Jaccard值分別與藥物、證型、治法overlap匕值的關(guān)系(正相關(guān)、負相關(guān)),overlap比值指癥狀相似度區(qū)間上(Jaccard值0的配對數(shù))／區(qū)間所有配對數(shù)的比值。數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果的表達基于證治效模型,因此醫(yī)生個體臨床方案與數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果在證治效模型中比較。醫(yī)生之間的表達基于辨證論治清單的框架,因此醫(yī)生之間辨證論治方案證治效在清單框架中比較。2.6方案實施與質(zhì)控方案實施流程包括方案設(shè)計、建立結(jié)構(gòu)化電子病歷模板、測試優(yōu)化結(jié)構(gòu)化電子病歷模板、臨床采集數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)預(yù)處理、制定分析計劃、分析挖掘、解釋經(jīng)驗成果及指導臨床實踐。數(shù)據(jù)收集與管理包括方案設(shè)計、建立結(jié)構(gòu)化電子病歷模板、測試優(yōu)化結(jié)構(gòu)化電子病歷模板、臨床采集數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)預(yù)處理、制定分析計劃、分析挖掘、解釋經(jīng)驗成果及指導臨床實踐。質(zhì)量控制包括制定標準化操作流程文件及確保執(zhí)行以上文件的具體措施。2.7通過中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學研究所倫理委員會獲得倫理批件,并在ClinicalTrials. gov注冊方案(GZR81230086)。3. 結(jié)果3.1隊列概述建立4名醫(yī)生的隊列,歷時1年,地域分布福建、湖北、河南和山東。隊列篩選病例962例,納入600例(1417診次),納入分析359例(777診次)�；�上,患者睡眠評估顯示：隊列2患者的睡眠總時間(TST)最少,隊列1患者的夜間覺醒時間(WTDS)和早醒(EMAIS)問題較重,隊列4患者的睡眠效率(SE)較重。4個隊列中,PSQI顯示患者睡眠質(zhì)量差,ISI和CGI-S判斷大部分患者為中輕度失眠,失眠癥狀從高到低排序依次為入睡困難、睡眠維持障礙、擔心睡眠程度、醒后疲勞,精神因素是失眠主要誘因。3.2證治效相關(guān)指標描述共納入31個證型,醫(yī)生A有11個,醫(yī)生B有18個,醫(yī)生C有4個證型,醫(yī)生D共有6個。共納入93個癥狀,醫(yī)生A有69個,醫(yī)生B有70個,醫(yī)生C有56個,醫(yī)生D有65個。共納入19個治法,醫(yī)生A有12個,醫(yī)生B有26個,醫(yī)生C有12個,醫(yī)生D有20個。共納入32個方劑,醫(yī)生A使用6個,醫(yī)生B使用8個,醫(yī)生C使用5個,醫(yī)生D使用13個。共納入191味中藥,醫(yī)生A使用71味,醫(yī)生B使用83味,醫(yī)生C使用71味,醫(yī)生D使用86味。結(jié)局指標有效率的范圍27.5%-100%,其中EMAISE的病例有效率相對較低,HAMA的病例有效相對較高,其中,醫(yī)生C各結(jié)局指標有效率較高。在TST和PSQI兩個主要療效評價指標上,療效從高到低的排序是醫(yī)生C、醫(yī)生D、醫(yī)生B、醫(yī)生A。3.3醫(yī)生間的療效分析篩選基線變量失眠類型分類、失眠病因分類、PSQI和TST等14個協(xié)變量進入logistic模型進行校正,TST和PSQI有效率在4名醫(yī)生在TST病例有效率上的差異有統(tǒng)計學意義；根據(jù)校正P值0.008相比,醫(yī)生C與其他醫(yī)生兩兩比較的差異有統(tǒng)計學意義,且療效較好；其他醫(yī)生比較差異無統(tǒng)計學意義。失眠分類對結(jié)局影響的假設(shè)在PSQI療效評價中被證實與組間比較存在交互作用,因此失眠分類亞組分析的結(jié)果顯示各隊列醫(yī)生善于治療睡眠時間好于睡眠質(zhì)量,醫(yī)生A和D的PSQI、TST有效率在不同亞組間的差異較小,醫(yī)生B的PSQI、TST和醫(yī)生C的TST有效率在入睡和維持障礙組療效好于混合組；但失眠病因分類對醫(yī)生的辨證論治療效沒有影響。3.4影響療效因素分析脫落病例與在研病例的差異多表現(xiàn)在患者人口學資料和失眠疾病相關(guān)的癥狀上,而證型相關(guān)的癥狀較少,而且TST和PSQI有效率判效比較的結(jié)果顯示失眠疾病因素和失眠誘因與療效成負相關(guān)。這說明疾病相關(guān)癥狀是影響辨證論治失眠療效主要因素。證型相關(guān)因素與療效的關(guān)系較復雜：消瘦、便溏、納少與醫(yī)生A、B的療效呈負相關(guān),心脾兩虛證、打鼾、易怒與醫(yī)生C療效呈正相關(guān),但心煩反之；脈滑、脈枯、易怒、口苦與生D療效呈正相關(guān),但脈清反之。3.5醫(yī)生證治效關(guān)系的數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果以醫(yī)生A為例,在專家文本方的基礎(chǔ)上分析得到3個核心類方,通過挖掘類方得到核心方藥,對應(yīng)人群特點和療效變化特點；在“醫(yī)生個體化辨證論治診療方案”清單規(guī)范下比較醫(yī)生文本方案與數(shù)據(jù)挖掘的異同,將專家隱性知識顯性,最終形成醫(yī)生個體化辨證論治診療方案。結(jié)果證明隊列試驗的設(shè)計和實施、數(shù)據(jù)挖掘和分析等方法是科學且可行的。3.6醫(yī)生個體與多醫(yī)生間證治效規(guī)律分析醫(yī)生A個體辨證論治的證治效相關(guān)性強于醫(yī)生間證治效相關(guān)性,醫(yī)生個體證治效關(guān)系的緊密程度較高,醫(yī)生之間證治效關(guān)系存在差異,驗證研究假說：辨證論治是以醫(yī)生為核心,證治效緊密相關(guān)的個體化診療過程。3.7探索構(gòu)建辨證論治療效評價基本方法通過對研究流程和關(guān)鍵問題進行梳理,通過對比評價“藥”的研究模式突顯了中醫(yī)評價“人”的特點,在此基礎(chǔ)上初步探索構(gòu)建辨證論治療效評價的基本方法。4.結(jié)論以醫(yī)生為核心的隊列研究方法可以評價辨證論治的效果,分析醫(yī)生辨證論治的規(guī)律和特點；體現(xiàn)以醫(yī)生為核心,證-治-效緊密相關(guān)、動態(tài)的、個體化與整體調(diào)節(jié)的辨證論治結(jié)局的評價是科學且可行。本研究的創(chuàng)新點：理論創(chuàng)新在于提出以醫(yī)生為核心的辨證論治療效評價方法；方法學創(chuàng)新在于形成了以醫(yī)生為核心的隊列研究的設(shè)計與實施方案、結(jié)構(gòu)化電子病例采集系統(tǒng)、數(shù)據(jù)挖掘分析證治效結(jié)構(gòu)的方法和辨證論治臨床關(guān)鍵要素的建立。研究存在的不足是每個隊列有較多的脫落病例,導致不能以全樣本進行分析；隊列研究時長較短,尚未展開患者治療后的隨訪研究,無法判斷辨證論治失眠的長期療效；受研究時間和樣本量限制,研究只納入情志異常型失眠和生理病理性失眠的患者,這可能是導致失眠病因分類沒能成為不同醫(yī)生治療特點的原因；研究結(jié)果解釋和表達的方法尚未突破傳統(tǒng)技術(shù)。研究展望：研究結(jié)果可以嘗試以知識圖譜的形式進行展示；將每個隊列專家的方案清單研制成醫(yī)生個體化的臨床路徑；研究對醫(yī)生核心方的人群特點和療效變化進行確認,可以選擇具有較多樣本量且療效較好的方藥,采用RCT對方藥的有效性進行驗證；醫(yī)生個體化辨證論治診療方案清單有待更加廣泛的共識意見。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：中國中醫(yī)科學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R256.23

【參考文獻】

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本文編號：2507444