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關(guān)鍵詞：代謝組學(xué),疾病診斷

代謝組學(xué)  （metabolomics）的出現(xiàn)是生命科學(xué)研究的必然。在20世紀(jì)90年代中期發(fā)展起來的代謝組學(xué)，是對(duì)某一生物或細(xì)胞中相對(duì)分子量小于1,000的小分子代謝產(chǎn)物進(jìn)行定性和定量分析的一門新學(xué)科。代謝組作為系統(tǒng)生物學(xué)的重要組成部分，在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。

代謝產(chǎn)物是基因表達(dá)的最終產(chǎn)物，在代謝酶的作用下生成。雖然與基因或蛋白質(zhì)相比，代謝產(chǎn)物較小，但是不能形成代謝產(chǎn)物的細(xì)胞是死細(xì)胞，因此不能小看代謝產(chǎn)物的重要性。

研究人員通過對(duì)機(jī)體代謝產(chǎn)物的深入研究，可以判斷機(jī)體是否處于正常狀態(tài)，而對(duì)基因和蛋白質(zhì)的研究都無法得出這樣的結(jié)論。事實(shí)上，代謝組學(xué)研究已經(jīng)能診斷出一些代謝類疾病，如糖尿病、肥胖癥，代謝綜合癥。目前，已經(jīng)研究清楚的普通代謝途徑包括三羧酸循環(huán)  （TCA），糖酵解，花生四烯酸  （AA）/炎癥途徑。

研究方法

代謝組學(xué)的研究方法與蛋白質(zhì)組學(xué)的方法類似，通常有兩種方法。一種方法稱作代謝物指紋分析  （metabolomic  fingerprinting），采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用  （LC-MS）的方法，比較不同血樣中各自的代謝產(chǎn)物以確定其中所有的代謝產(chǎn)物。從本質(zhì)上來說，代謝指紋分析涉及比較不同個(gè)體中代謝產(chǎn)物的質(zhì)譜峰，最終了解不同化合物的結(jié)構(gòu)，建立一套完備的識(shí)別這些不同化合物特征的分析方法。另一種方法是代謝輪廓分析  （metabolomic  profiling）,研究人員假定了一條特定的代謝途徑，并對(duì)此進(jìn)行更深入的研究。

對(duì)于代謝產(chǎn)物來說，不僅只有質(zhì)譜峰這個(gè)特征。更進(jìn)一步說，質(zhì)譜  （MS）并不能檢測(cè)出所有的代謝產(chǎn)物，并不是因?yàn)橘|(zhì)譜的靈敏度不夠，而是由于質(zhì)譜只能檢測(cè)離子化的物質(zhì)，但有些代謝產(chǎn)物在質(zhì)譜儀中不能被離子化。采用核磁共振  （NMR）的方法，可以彌補(bǔ)色譜的不足。劍橋大學(xué)的Jules  Griffin博士，正在使用質(zhì)譜與核磁共振結(jié)合的方法，試圖建立機(jī)體中的完整代謝途徑圖譜。Griffin用核磁共振檢測(cè)高豐度的代謝產(chǎn)物，由于核磁共振檢測(cè)的靈敏度不高，所以只用于分析低豐度代謝產(chǎn)物。

過去，只有毒理學(xué)方面的研究使用核磁共振，而質(zhì)譜只在植物代謝研究中采用。如今，這兩種方法在代謝組學(xué)研究中已經(jīng)普遍使用。為在不同樣品間進(jìn)行有意義的比較，研究人員必須結(jié)合使用這兩種方法獲得的大量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。此外，還需要結(jié)合基因組學(xué)研究獲得的數(shù)據(jù)。

Gary  Siuzdak博士在美國克利普斯研究院  （TSRI）從事生物信息學(xué)問題的研究，他設(shè)計(jì)了一個(gè)分析來自不同樣品代謝產(chǎn)物變化的實(shí)驗(yàn)方案。研究人員可以通過生物信息學(xué)軟件XEMS比較不同的數(shù)據(jù)，從而識(shí)別出代謝產(chǎn)物。軟件提供了所有代謝產(chǎn)物的分子量數(shù)據(jù)，這些代謝產(chǎn)物濃度因不同的個(gè)體而變化。公眾可以從網(wǎng)上免費(fèi)獲取這些數(shù)據(jù)。

Siuzdak博士表示，他們正采用綜合研究的方法進(jìn)行代謝組學(xué)研究，試圖檢測(cè)出盡可能多的代謝產(chǎn)物，超越人們過去使用方法所能達(dá)到的目標(biāo)。通過個(gè)體研究，希望能在一定程度上識(shí)別出與應(yīng)激有關(guān)的新分子，這些應(yīng)激物可能是一種疾病，一種敲除酶，或者是其他的物質(zhì)。

更好的“組學(xué)”？

代謝組學(xué)是繼基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)后出現(xiàn)的新興“組學(xué)”,自1999年以來，每年發(fā)表的代謝組學(xué)研究的文章數(shù)量都在不斷增加。從表面上看，代謝組學(xué)的發(fā)展很迅速，但是仍然遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)。“我們還在期待著重大發(fā)現(xiàn)”，Griffin博士解釋說，在Nature上發(fā)表的那些文章，讓人們對(duì)代謝組學(xué)充滿了期待：尋找一種新的生物標(biāo)記物，發(fā)現(xiàn)一條新的代謝途徑，或更深入的了解目前已知的這些途徑。

盡管還沒有經(jīng)典論文出現(xiàn),但是研究人員相信，與基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)相比，代謝組學(xué)將在臨床上發(fā)揮更大的作用。許多公司通過市場(chǎng)研究發(fā)現(xiàn)，健康人并不希望進(jìn)行基因型分析，所以，對(duì)于這些人群來說，基因組學(xué)研究在臨床上的應(yīng)用很有限。而代謝組學(xué)與臨床化學(xué)較為相似，且相對(duì)于基因組學(xué)來說，提供的個(gè)人信息更少，故其在臨床上的應(yīng)用有可能產(chǎn)生一定的影響。較低的費(fèi)用，是促使代謝組學(xué)在臨床上易于接受的另一個(gè)原因。Griffin博士指出，與其他“組學(xué)”研究相比，代謝組學(xué)的費(fèi)用更低，研究人員可以通過代謝組學(xué)研究篩檢出代謝產(chǎn)物，然后采用更昂貴的基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的方法對(duì)有意義的代謝產(chǎn)物進(jìn)一步加以研究。首先，必須識(shí)別出代謝產(chǎn)物，這并不是簡單的工作。Siuzak博士認(rèn)為，代謝組學(xué)研究最大的挑戰(zhàn)就在于對(duì)代謝產(chǎn)物的識(shí)別，這也是最有趣的方面，而更具挑戰(zhàn)性的工作，是進(jìn)一步確認(rèn)所有代謝物的功能。此外，質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)，代謝產(chǎn)物的同質(zhì)性不高，由于缺乏均勻性，使色譜分析變得更加困難，無法識(shí)別出樣品中的未知物質(zhì)。

疾病診斷應(yīng)用

與基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)相比，代謝組學(xué)的研究側(cè)重于相關(guān)特定組分的共性，最終是要涉及研究每一個(gè)代謝組分的共性、特性和規(guī)律，目前據(jù)此目標(biāo)相距甚遠(yuǎn)。盡管充滿了挑戰(zhàn)，研究人員仍然堅(jiān)信，與基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)相比，代謝組學(xué)與生理學(xué)的聯(lián)系更加緊密。疾病導(dǎo)致機(jī)體病理生理過程變化，最終引起代謝產(chǎn)物發(fā)生相應(yīng)的改變，通過對(duì)某些代謝產(chǎn)物進(jìn)行分析，并與正常人的代謝產(chǎn)物比較，尋找疾病的生物標(biāo)記物，將提供一種較好的疾病診斷方法。

代謝組學(xué)研究人員已經(jīng)對(duì)此進(jìn)行了研究。新生兒是否缺失酶基因，可以在出生時(shí)就檢測(cè)出來�？蓹z測(cè)出包括涉及合成途徑中的基本成分  （如氨基酸）的酶。酶缺失的結(jié)果就是相應(yīng)的代謝產(chǎn)物過少或過多。苯丙酮尿癥  （PKU）是一種常見的嬰兒疾病。這種疾病是由于缺失將苯丙氨酸水解成酪氨酸所必須的苯丙氨酸水解酶基因，導(dǎo)致血液中苯丙氨酸累積造成的。若是不能及時(shí)檢測(cè)出這種天生的代謝缺乏，，在嬰兒出生后九個(gè)月內(nèi)，就會(huì)引起無法挽救的大腦損傷。這種疾病通過簡單的血樣和尿素化驗(yàn)就可以確診。而血樣和尿素化驗(yàn)以后也將成為代謝指紋研究方法的一部分。像苯丙酮尿癥那樣的疾病，研究人員正試圖從疾病的生物化學(xué)基礎(chǔ)著手，而不是僅僅檢測(cè)生物標(biāo)記物。他們希望通過代謝組學(xué)，可以找到更好的方法去治療這些疾病。

Siuzdak博士對(duì)于代謝組學(xué)持樂觀而現(xiàn)實(shí)的態(tài)度�！按x組學(xué)還只是在初生階段”，他解釋說，如果我們能夠了解代謝產(chǎn)物的5~10％，就很幸運(yùn)了。若是這樣考慮的話，現(xiàn)實(shí)就是，我們對(duì)這些分子的作用仍然一無所知。但是，相信隨著其方法的不斷完善和優(yōu)化，代謝組學(xué)研究必將成為人類更高效、準(zhǔn)確地診斷疾病的一種有力手段。

(責(zé)任編輯：aifangli)

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