本文關(guān)鍵詞：天然黃酮類化合物及其衍生物的構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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藥學(xué)學(xué)報(bào) Acta Pharmaceutica Sinica 2011, 46 (6): 622?630

天然黃酮類化合物及其衍生物的構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展
鐘建青 1, 李 波 2, 賈 琦 1, 李醫(yī)明 1, 朱維良 2*, 陳凱先 1, 2*
2. 中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所藥物發(fā)

現(xiàn)與設(shè)計(jì)中心 , 上海 201203)

(1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院, 上海 201203;

摘要 : 天然黃酮類化合物是廣泛分布于自然界的一大類化合物 , 已有文獻(xiàn)報(bào)道其具有抗癌、抗氧化、抗炎、 保肝、抗血栓形成、舒張血管、抗病毒、抗菌和抗過(guò)敏等多種藥理活性。但該類化合物因溶解度差、生物利用度 不高等自身缺點(diǎn)而限制了臨床上的廣泛應(yīng)用。目前國(guó)內(nèi)外許多課題組選擇以天然黃酮為研究對(duì)象 , 通過(guò)結(jié)構(gòu)改 造研究其針對(duì)不同生理活性的構(gòu)效關(guān)系 , 力求克服其自身缺點(diǎn) , 開(kāi)發(fā)出一批具有新穎結(jié)構(gòu)的黃酮類藥物的先導(dǎo) 化合物。本文總結(jié)分析了近幾年該類化合物構(gòu)效關(guān)系的研究進(jìn)展 , 期望為黃酮類衍生物的設(shè)計(jì)合成提供參考。 關(guān)鍵詞: 黃酮類化合物; 衍生物 ; 構(gòu)效關(guān)系 中圖分類號(hào) : R916 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼: A 文章編號(hào): 0513-4870 (2011) 06-0622-09

Advances in the structure-activity relationship study of natural flavonoids and its derivatives
ZHONG Jian-qing1, LI Bo2, JIA Qi1, LI Yi-ming1, ZHU Wei-liang2*, CHEN Kai-xian1, 2*
(1. College of Chinese Materia Medica, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China; 2. Drug Design and Discovery Center, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China)

Abstract: Flavonoids are a large class of compounds widely distributed in nature. Many pharmacological activities of flavonoids have been reported such as anti-cancer, antioxidant, anti-inflammatory, hepatoprotective, antithrombotic, vasodilator, antiviral, antibacterial, antiallergic, and so on. In recent years, domestic and foreign research groups choose natural flavonoids and optimize their chemical structures in order to develop a number of new derivatives with stronger pharmacological activities. As part of the mechanisms are not clear, we need to strengthen in-depth research in the SAR (structure-activity relationship) study for targeted and efficient structure optimization. This paper systematically summarize current researches in the SAR studies of flavonoids and their derivatives, which can serve as a reference for synthesizing new flavonoid derivatives. Key words: flavonoids; derivatives; structure-activity relationship

黃酮類化合物 (flavonoids, 圖 1) 是一類多酚類 抗氧化劑, 是葛根、補(bǔ)骨脂、黃芩、銀杏、沙棘、槐 米等臨床常用中藥材的主要活性成分。 該類化合物不 僅數(shù)量眾多, 而且結(jié)構(gòu)復(fù)雜, 具有許多重要的生理活 性, 如抗氧化、抗癌、抗炎、抗菌、抗病毒、抗過(guò)敏、 抗糖尿病并發(fā)癥等 , 特別是異黃酮類化合物作為天 然雌激素 , 在治療婦女更年期綜合征方面已經(jīng)得到
收稿日期 : 2010-11-05. 基金項(xiàng)目 : 國(guó)家 “重大新藥創(chuàng)制” 科技重大專項(xiàng)資助項(xiàng)目 (2009ZX09311). *通訊作者 Tel: 86-21-50806600-1205, E-mail: wlzhu@mail.shcnc.ac.cn

了較好的應(yīng)用[1]。

圖1

黃酮類化合物基本骨架結(jié)構(gòu)

天然黃酮類化合物雖然生理活性豐富并且廣泛 存在于自然界 (圖 2), 但因其溶解性差、生物利用度 不高等缺點(diǎn)而限制了它們的臨床應(yīng)用[2, 3]。因此對(duì)自

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然界含量較高的天然黃酮進(jìn)行半合成的結(jié)構(gòu)修飾 , 使之達(dá)到成藥要求 , 是合理開(kāi)發(fā)利用該類化合物的 一條重要途徑, 并且該方法具有原料來(lái)源豐富、化學(xué) 合成步驟少、生產(chǎn)成本相對(duì)較低等優(yōu)勢(shì)。因此, 國(guó)內(nèi) 外許多課題組都選擇以天然黃酮為研究對(duì)象 , 通過(guò) 結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化研究其針對(duì)不同生理活性的構(gòu)效關(guān) 系 , 以求開(kāi)發(fā)出一批具有新穎結(jié)構(gòu)的黃酮類藥物的 先導(dǎo)化合物。

文獻(xiàn)報(bào)道也較多, 涉及腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、凋亡等各個(gè) 過(guò)程, 與許多腫瘤細(xì)胞相關(guān)信號(hào)分子有關(guān)。 Plochmann 等[4]測(cè)定了 23 種不同的黃酮類化合 物在人白血球細(xì)胞系 Jurkat E6-1 的細(xì)胞毒性。實(shí)驗(yàn) 推測(cè)出以下結(jié)論: ① C 環(huán) 4 位羰基和 2 位、3 位間的 雙鍵是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞毒性的活性結(jié)構(gòu) ; ② A 環(huán)上各 位點(diǎn)的甲氧基取代或者葡萄苷酸化可使所測(cè)化合物 的腫瘤細(xì)胞毒性顯著提高。該實(shí)驗(yàn)所測(cè) 23 種黃酮化 合物中, 黃腐酚 (xanthohumol) (圖 3) 的腫瘤細(xì)胞毒 性最強(qiáng), 其在 A 環(huán) 6 位上接有異戊二烯取代基, 該取 代基提高了化合物的親脂性 , 使其更易跨過(guò)生物膜 , 從而具有更高的細(xì)胞毒性。

圖3

腫瘤細(xì)胞毒性最強(qiáng)的化合物黃腐酚

Cárdenas 等[5]測(cè)定了 8 種天然黃酮類化合物、桂 皮酸及其 3 個(gè)衍生物和 20 個(gè)人工合成的黃酮類化合 物對(duì)人 HeLa、KB、MCF-7、SKMEL-28 和鼠 F3II、 LM3、LP07、 B16-F0 細(xì)胞的體外抗增殖活性, 發(fā)現(xiàn) 咖啡酸丁酯 (caffeic acid butyl ester) 、咖啡酸乙酯 (caffeic acid ethyl ester)、 2'-硝基黃酮 (2'-nitroflavone)、 2', 6- 二 硝 基 黃 酮 (2', 6-dinitroflavone) 、 芹 菜 黃素 (apigenin) ( 圖 4) 具有較強(qiáng)的抗腫瘤細(xì)胞增殖活性 ,
圖2 黃酮類化合物 7 種主要結(jié)構(gòu)母核

并且這一系列黃酮類化合物均具有選擇性作用在腫 瘤細(xì)胞上的特點(diǎn) , 對(duì)于正常細(xì)胞株不表現(xiàn)抗增殖活 性。進(jìn)一步分析這一系列化合物的構(gòu)效關(guān)系發(fā)現(xiàn): ① 對(duì)于天然黃酮類化合物, B 環(huán) 4' 位羥基是活性必需基 團(tuán), A 環(huán) 5 位和 7 位甲氧基取代會(huì)降低其活性; ② 對(duì) 于人工合成的黃酮類化合物, A 環(huán) 6 位的 Cl 或 Br 原 子取代的化合物具有中等強(qiáng)度活性 , 在此基礎(chǔ)上 B 環(huán) 2' 位引入 F 原子可以使其活性增強(qiáng)并且改變其在 不同細(xì)胞系間的選擇性; ③ B 環(huán) 2' 位的硝基取代可以 大大提高活性, 其次為 4' 位硝基取代。 López-Posadas 等[6]采用休眠的和伴刀豆球蛋白 A (concanavalin A) 激活的鼠脾細(xì)胞作為模型, 研究 了 9 種不同結(jié)構(gòu)的黃酮類化合物和 5 種多酚類黃酮 化 合 物對(duì) 白細(xì) 胞 的生 存、 增 殖以 及對(duì) 環(huán) 氧化 酶 2 (cycloxygenaseⅡ)、誘生型一氧化氮合酶 (inducible nitric oxide synthase, iNOS)、促炎細(xì)胞因子 (TNF-a,

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道 , 目前黃酮類化合物的結(jié)構(gòu)修飾主 要集中在 C 環(huán) 2、3 位, A 環(huán) 5、6、7、8 位, B 環(huán) 2'、 烷 (氧) 基、 3'、 4' 位, 各種不同類型的取代基如鹵素、 芳基、吡啶基、氨基、羧基、磺酸基、磷酸基等及其 他各種官能團(tuán)均被引入 , 以此來(lái)豐富其種類和改善 其化學(xué)性質(zhì)。本文依據(jù)不同的藥理活性分類, 如抗腫 瘤 (anticarcinogenic)、抗氧化 (antioxidant)、抗炎癥 (anti-inflammatory)、 抗血栓形成 (antithrombotic)、 舒 張 血 管 (vasodilating) 、 抗 病 毒 (antiviral) 、 抗 菌 (antisepsis) 等 , 總結(jié)分析近幾年黃酮類化合物構(gòu)效 關(guān)系的研究進(jìn)展 , 期望為黃酮類衍生物的設(shè)計(jì)合成 提供參考。 1 抗腫瘤 (anticarcinogenic) 黃酮類化合物抗腫瘤活性最為引人注目。 國(guó)內(nèi)外

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其可以選擇性抑制 hCNT3, 抑制活性是 CNT 標(biāo)準(zhǔn)抑 制劑根皮苷 (phloridzin, IC50 25 ± 3.5 ?mol·L?1) 的 40 多倍; ② 查耳酮類化合物可以中等強(qiáng)度選擇性抑 制 hCNT3 。 通 過(guò) 三 維 定 量 構(gòu) 效 關(guān) 系 研 究 方 法 (3D-QSAR) 分析推出: ① 黃酮和異黃酮類化合物苯 并吡喃酮母核 A 環(huán) 7、8 位的羥基是抑制 hCNTs 的
圖4 抗腫瘤細(xì)胞增值活性較強(qiáng)的化合物

活性基團(tuán); ② 靜電作用、 疏水性、 氫鍵供體性質(zhì)對(duì)黃 酮類化合物與 hCNTs 間的相互作用影響較大 ; ③ 3D-QSAR 研究結(jié)果表明在黃酮和核苷這兩類化合物 與受體 hCNT 結(jié)合位點(diǎn)處氫鍵相互作用具有相似性, 提示今后黃酮類化合物可作為最有潛力的非核苷類 CNT 選擇性抑制劑深入研究。 乳腺癌耐藥蛋白 (breast cancer resistance protein, BCRP) 是新近發(fā)現(xiàn)的一種腫瘤耐藥相關(guān)蛋白。 Zhang 等[8]研究了 5 個(gè)系列的 25 種黃酮化合物與 BCRP 相 互作用的構(gòu)效關(guān)系并建立了定量構(gòu)效關(guān)系方程 , 結(jié) 果發(fā)現(xiàn) C 環(huán)上的 2, 3 位雙鍵、B 環(huán)連接在 2 位、5 位 羥基、3 位無(wú)羥基以及在 6, 7, 8 位或 4' 位引入疏水取 代基都能促進(jìn)黃酮化合物與 BCRP 的相互作用。 PIM-1 蛋白是 pim-1 腫瘤基因的產(chǎn)物, 屬于絲氨 酸 /蘇氨酸激酶。 PIM-1 蛋白失調(diào)與人惡性腫瘤淋巴 瘤、白血球過(guò)多癥、前列腺癌等發(fā)病過(guò)程密切相關(guān)。 Holder 等[9]用 15 種黃酮化合物作為 PIM-1 蛋白抑制 劑, 采用 3D-QSAR 研究方法建立了一個(gè)比較分子場(chǎng)

IFN-g, IL-2) 表達(dá)的影響。結(jié)果顯示所測(cè)黃酮類化合 物都具有較強(qiáng)的抗白細(xì)胞增殖作用, 實(shí)驗(yàn)測(cè)得槲皮素 (quercetin)、木犀草素 (luteolin) 和芹菜素 (apigenin) (圖 5) 能顯著抑制細(xì)胞因子分泌。 通過(guò)對(duì)黃酮類化合 物的構(gòu)效關(guān)系分析發(fā)現(xiàn): ① C 環(huán) 2, 3 位間雙鍵、B 環(huán) C 環(huán) 3 位和 A 環(huán) 5 位的羥基可以增強(qiáng)活性; ② 3', 4' 位、 B 環(huán)取代位置變化 (2 或 3 位) 對(duì)活性影響不大; ③ C 環(huán) 3 位糖基化使活性幾乎完全喪失。

圖5

抑制細(xì)胞因子分泌活性較強(qiáng)的化合物

分析 (CoMFA) 模型 , 預(yù)測(cè)黃酮類化合物與 PIM-1 蛋白結(jié)合時(shí)的立體和靜電化學(xué)性質(zhì)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明 : ① 由于 PIM-1 蛋白結(jié)合位點(diǎn)處存在空間阻礙作用, 平面型分子更容易與 PIM-1 蛋白結(jié)合; ② A 環(huán) 8 位正 電性取代基和 B 環(huán) 4' 位負(fù)電性取代基可以促進(jìn)黃酮 化合物與 PIM-1 蛋白活性位點(diǎn)的結(jié)合。 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 與腫瘤細(xì)胞血管生成有關(guān)。Anso 等[10] 研究了 20 種黃酮類化合物在 NCI-H157 細(xì)胞上對(duì)于 組織缺氧誘導(dǎo)的 VEGF 生成的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在較 低的微摩爾級(jí)濃度下, 芹菜黃素、木犀草素、漆樹(shù)黃 酮 (fisetin) (圖 6) 和槲皮素即可以抑制組織缺氧誘 導(dǎo)的 VEGF 表達(dá)。構(gòu)效關(guān)系研究表明: ① A 環(huán) 5、7 位和 B 環(huán) 4' 位羥基是活性必需基團(tuán); ② B 環(huán) 3' 位羥基 取代不能抑制 VEGF 表達(dá), 但能增加腫瘤細(xì)胞毒性; ③ 黃酮與黃酮醇較黃烷酮活性高出很多 , 這說(shuō)明 C 環(huán) 2, 3 位間的雙鍵對(duì)于活性非常重要。 醛酮變位酶 I (glyoxalase I, GLO I) 是甲基乙二 醛 (methylglyoxal, MG) 解毒作用的限速酶, 作為糖 酵解的副產(chǎn)物可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 該酶通常在大多數(shù)

生理核苷和許多核苷類藥物是親水性分子 , 需 要依靠特異性的跨膜蛋白即核苷轉(zhuǎn)運(yùn)子 (nucleoside transporter, NT) 完成其跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。NT 具有調(diào)節(jié)機(jī)體 內(nèi)信號(hào)核苷局部濃度的重要功能 , 此外其對(duì)于核苷 類藥物吸收也起著關(guān)鍵作用。 NT 包括兩個(gè)主要家族: ENT (equilibrative nucleoside transporters) 家族和 CNT (concentrative nucleoside transporters) 家族。其 中 CNT 家族的 hCNTs (human concentrative nucleoside transporters) 在慢性淋巴細(xì)胞白血病 (chronic lymphocytic leukemia, CLL) 細(xì)胞中病理性的過(guò)度表 達(dá)多發(fā)生于癌癥患者體內(nèi)并且影響抗代謝物質(zhì)的化 學(xué)療法, 目前仍然沒(méi)有針對(duì) hCNTs 的非核苷類特異 性抑制劑上市。 Wang 等[7]建立了穩(wěn)定表達(dá)人 hCNT1、 hCNT2 和 hCNT3 的 PK15NTD (nucleoside transporter deficient) 細(xì)胞模型并測(cè)定了 100 個(gè)苯并吡喃酮衍生 物對(duì)人 hCNTs 的抑制作用。該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn): ① 黃酮類 化合物是高效的 hCNT2 和 hCNT3 抑制劑, 其中 6-羥 基-7-甲氧基黃酮活性最強(qiáng) (IC50 0.57 ± 0.20 ?mol·L ),
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PTKs), 已經(jīng)證實(shí)其在上皮細(xì)胞起源的許多腫瘤以及 表皮細(xì)胞增殖紊亂引起的疾病 ( 如銀屑病 ) 中高水 平表達(dá)。Huang 等[12]半合成了 15 個(gè)新型槲皮素衍生 物——槲皮素-3-O-氨基酸酯 (圖 8)。 該實(shí)驗(yàn)比較了槲 皮素及其新型衍生物對(duì)于 Src 和 EGFR 的選擇性抑制 作用, 發(fā)現(xiàn)這一系列新型衍生物對(duì)于 Src 的抑制作用
圖6 抑制 VEGF 表達(dá)的活性化合物

較槲皮素有所增強(qiáng) (IC50 3.3～9.9 ?mol·L?1), 而其對(duì) 于 EGFR 的抑制作用較槲皮素有所減弱。 該實(shí)驗(yàn)采用 LIGPLOT 程序統(tǒng)計(jì)分析這些化合物與受體之間疏水 和氫鍵相互作用發(fā)現(xiàn), 新型槲皮素衍生物與 Src 之間 平均有 14 個(gè)疏水作用、 3.5 個(gè)氫鍵作用; 與 EGFR 平 均有 9 個(gè)疏水作用、2.5 個(gè)氫鍵作用。結(jié)合生物實(shí)驗(yàn) 測(cè)定結(jié)果分析得出以下結(jié)論 : 疏水作用和氫鍵作用 對(duì)于不同激酶抑制活性強(qiáng)弱有重要影響 ; 疏水作用 和氫鍵作用數(shù)目越多, 對(duì)于激酶的抑制作用越強(qiáng)。

的腫瘤細(xì)胞里高表達(dá), 但在正常細(xì)胞中含量較低。針 對(duì) GLO I 這一特點(diǎn), 可將 GLO I 特異性抑制劑設(shè)計(jì)成 有效的抗癌藥物。Takasawa 等[11]測(cè)定了一系列同時(shí) 具有順式 4 位羰基和 5 位羥基的平面型分子構(gòu)型的天 然黃酮類化合物 (這一特殊結(jié)構(gòu)與 GLO I 作用底物 MG/GSH (methylglyoxal/glutathione) 的過(guò)渡態(tài)具有 結(jié)構(gòu)相似性) (圖 7) 對(duì) hGLO I (人醛酮變位酶 I) 的抑 制活性, 構(gòu)效關(guān)系研究表明: ① B 環(huán)上的羥基取代可 以增強(qiáng)活性; ② C 環(huán) 3 位、A 環(huán) 7 位糖基取代降低活 性; ③ A 環(huán) 6 位羥基取代較甲氧基等其他基團(tuán)取代活 性更高; ④ C 環(huán) 2, 3 位間的雙鍵對(duì)活性貢獻(xiàn)不大。研 究者還得出結(jié)論: 黃酮類化合物較已知的 hGLO I 有 效抑制劑 BBG (S-p-bromobenzylglutathione) 體外抑 制活性更高 , 但是對(duì)于 HL-60 白血病細(xì)胞抗增殖活 性卻弱于 BBG, 這是由于該系列黃酮類天然產(chǎn)物的 生物膜透過(guò)率較低 , 非平面型分子的溶解度優(yōu)于平 面型分子, 但平面型分子更加有利于與 GLO I 結(jié)合 位點(diǎn)結(jié)合, 這一矛盾使得 hGLO I 藥物抑制劑設(shè)計(jì)產(chǎn) 生了一定的難度。

圖8

Src 抑制活性較強(qiáng)的槲皮素-3-O-氨基酸酯

細(xì)胞色素 P450 (cytochromo P450, CYP450) 是肝 臟中參與藥物代謝的最重要的一種多功能氧化還原 酶系。其中, CYP1A2 亞家族含量占 CYP450 總量的 13%, 參與代謝 5% ～ 10% 的臨床常規(guī)藥物 , 是近年 來(lái)藥物代謝研究領(lǐng)域備受關(guān)注的熱點(diǎn)之一。CYP1A2 參與代謝多種前致癌劑, 包括黃曲酶毒素、芳香化合 物、芳香胺和雜環(huán)胺等氨基化合物, 將其激活后生成 各種致癌性物質(zhì)。因此深入研究 CYP1A2 抑制劑具 有重要的意義。Li 等[13]通過(guò)體外人肝微粒體法檢測(cè)黃 酮類化合物對(duì) CYP1A2 的抑制活性, 采用 3D-QSAR 研究方法研究不同類型的黃酮類化合物分子結(jié)構(gòu)參 數(shù)與 CYP1A2 抑制活性之間的三維定量關(guān)系, 建立相 應(yīng)的構(gòu)效關(guān)系模型 , 分析了其抑制機(jī)制 , 結(jié)果表明 : ① 黃酮類化合物和受體蛋白 CYP1A2 的靜電相互作 用對(duì)化合物的抑制活性起支配作用 ; ② 羥基取代基 的數(shù)目和位置對(duì)黃酮類化合物的活性有顯著的影響 , 適當(dāng)位置上兩個(gè)羥基取代可以大大增強(qiáng)其抑制活性 , 而單羥基取代則使得化合物的抑制活性降低; ③ C 環(huán) 上 2 位和 3 位之間的碳碳雙鍵變成單鍵, 破壞了黃酮 的共軛體系, 大大降低了其抑制活性; ④ 異黃酮 (B

圖7

A: 黃酮類化合物 4 位羰基和 5 位羥基的平面構(gòu)型; B:

MG/GSH 的過(guò)渡態(tài)

Src 是一個(gè)抗癌藥物熱門(mén)靶標(biāo), 屬于非受體酪氨 酸激酶, 參與癌癥早期上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo), 可在乳房、 肺、 胃、結(jié)腸、食管、皮膚等幾種人腫瘤中被激活。表皮 生長(zhǎng)因子受體 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 屬于蛋白酪氨酸激酶家族 (protein tyrosine kinases,

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環(huán)接在 3 位) 對(duì)于 CYP1A2 的抑制能力遠(yuǎn)小于黃酮 (B 環(huán)接在 2 位); ⑤ 相對(duì)于黃酮, α-萘黃酮 (圖 9) 的 π-π 共軛體系更有利于提高化合物的抑制活性, 在 α萘黃酮基礎(chǔ)上, 6 位、3' 位、4' 位引入帶正電基團(tuán)或疏 水基團(tuán), 同時(shí) 5 位引入帶負(fù)電基團(tuán), 能有效改善化合 物的 CYP1A2 抑制活性。

化合物清除自由基 DPPH 模型, 并采用軟件 Gaussian 98W 和 Chem3D?計(jì)算了自由基生成熱 ?Hf 和自旋密 度 , 實(shí)驗(yàn)推測(cè) : ① 黃酮化合物基本骨架上羥基取代 基是清除自由基的活性基團(tuán) , 羥基的取代位置和取 代形式較取代基數(shù)目更能影響其活性。例如, 黃酮母 核 A 環(huán)和 B 環(huán)相鄰位點(diǎn)兩個(gè)或 3 個(gè)羥基取代較單羥 基取代和間位羥基取代活性大大提高 ; ② 對(duì)于黃酮 苷類化合物 , 黃酮苷元是活性基團(tuán) , 糖基無(wú)活性 ; ③ 羥基取代基清除自由基機(jī)制主要是通過(guò)電離出氫原 子中和氧自由基并且與已經(jīng)電離的黃酮化合物結(jié)合 成二聚體, 防止逆向結(jié)合從而穩(wěn)定的清除自由基。 Amaral 等[16]提取分離了兩種臨床常用治療癌癥 和炎癥的藥用植物 Geranium robertianum L.和 Uncaria tomentosa (Willd.) DC. 的 黃 酮 類 活 性 成 分 , 采 用 ABTS/HRP 和 DPPH ? 方法研究了黃酮類化合物抗氧 化活性與清除自由基功能的相關(guān)性 , 構(gòu)效關(guān)系研究 發(fā)現(xiàn)這一系列天然黃酮化合物抗氧化活性的結(jié)構(gòu)特 征 (圖 11) 為: ① B 環(huán) 3', 4' 鄰位二羥基取代; ② B 環(huán) 與 C 環(huán) 4 位羰基通過(guò) 2, 3 位雙鍵產(chǎn)生共軛作用; ③ 3 位和 5 位羥基取代基和 4 位羰基之間的共軛作用。

圖9

α-Naphthoflavone 的基本骨架結(jié)構(gòu)

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抗氧化 (antioxidant) Cai 等 [14] 采用改進(jìn)的 ABTS·+ 和 DPPH (2, 2-di-

phenyl- 1-picrylhydrazyl) 方法測(cè)定了 91 種天然黃酮 類化合物及其多種衍生物的清除氧自由基活性 , 這 些化合物均提取自具有抗癌相關(guān)活性的中草藥。 該實(shí) 驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這一系列天然黃酮類化合物清除氧自由基活 性差別較大 , 某些具有較強(qiáng)活性 , 某些似乎并無(wú)活 性。 對(duì)較強(qiáng)活性化合物 (圖 10) 進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究發(fā) 現(xiàn) : ① 黃酮類化合物清除氧自由基活性的關(guān)鍵在于 其基本骨架上羥基取代基的數(shù)目和位置, 相鄰位點(diǎn)的 羥基取代基數(shù)目越多活性越強(qiáng) , 無(wú)羥基取代基則無(wú) 活性; ② A 環(huán)、B 環(huán)上的鄰苯二羥基和 C 環(huán) 3 位的 -OH、-galloyl 取代基是重要活性基團(tuán); ③ 苯基色原 酮 (C6-C3-C6) 是基本活性骨架 , 骨架中心的吡喃環(huán) 氧化狀態(tài)影響活性, C 環(huán)上的 2 位和 3 位間的雙鍵和 4 位羰基共軛, 可以起到電子離域作用, 有利于骨架 結(jié)構(gòu)穩(wěn)定 ; ④ 羥基取代基的糖基化降低了黃酮類化 合物清除氧自由基活性 , 甲氧基取代也會(huì)降低黃酮 類化合物的活性; ⑤ 不同數(shù)目、 不同布局的取代基對(duì) 活性影響程度也不相同。 Seyoum 等[15]構(gòu)建了 52 種天然和半合成的黃酮類

圖 11

清除氧自由基活性相關(guān) 3 個(gè)結(jié)構(gòu)特征

過(guò)氧化亞硝酸鹽 (ONOO?) 是一種高毒性的氧 化和硝化基團(tuán) , 通過(guò)超氧化物和一氧化氮的相互作 用在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生。 其在體內(nèi)可以氧化或者亞硝基化生 物活性分子, 這種性質(zhì)與一些疾病具有相關(guān)性。 Heijnen 等[17]通過(guò)清除過(guò)氧化亞硝酸鹽自由基實(shí) 驗(yàn)得出結(jié)論 : ① 多酚類化合物清除自由基的活性受 苯環(huán)上給電子取代基影響顯著; ② B 環(huán) 3', 4' 位羥基 取代并且 A、 C 環(huán)上同時(shí)具有 3, 5, 7 位 3 個(gè)羥基取代 基的黃酮醇類化合物具有最高的清除自由基活性; ③ C 環(huán)上的 3 位羥基基團(tuán)是活性中心, A 環(huán) 5, 7 位給電 子取代基團(tuán)可以促進(jìn)其清除自由基活性。 Sadeghipour 等[18]研究了 11 種天然黃酮化合物抑 制過(guò)氧化亞硝酸鹽誘導(dǎo)的酪氨酸硝化作用的構(gòu)效關(guān) 系。實(shí)驗(yàn)測(cè)得一組最有效的天然黃酮類化合物: 兒茶 素、黃衫素、木犀草素、槲皮素和楊梅素, 這些化合

圖 10

清除氧自由基活性最強(qiáng)化合物

物的共有結(jié)構(gòu)是 B 環(huán)上的 3', 4' 位鄰二羥基; 第二組

鐘建青等 : 天然黃酮類化合物及其衍生物的構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展

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較有效的天然黃酮類化合物是: 柚皮素、山柰酚和桑 黃素, 這些化合物的共有結(jié)構(gòu)是 B 環(huán)上的 4' 位的羥基 取代基。比較以上兩組化合物的抑制活性發(fā)現(xiàn), 第二 組較第一組減弱了 50%, 由此推測(cè)這兩組化合物可能 具有相同的活性必需基團(tuán), 即 B 環(huán)上的羥基取代。B 環(huán)上 3', 4' 位鄰二羥基以及 4' 位單羥基取代是抗氧化 活性的重要活性基團(tuán), 但當(dāng) B 環(huán) 3' 位單羥基取代則使 活性較弱或者消失。 C 環(huán)上 2, 3 位雙鍵和 4 位羰基則 較少影響活性。 Modak 等[19]從 Heliotropium sinuatum 樹(shù)脂狀滲 出液提取了黃酮類化合物 , 通過(guò)測(cè)定其抗氧化活性 并進(jìn)行理論計(jì)算得出結(jié)論 : ① 黃酮類化合物分子骨 架上羥基取代基的數(shù)目和位置與抗氧化活性密切相 關(guān), B 環(huán)上 3', 4' 位羥基取代的黃酮化合物活性最高, 這類化合物脫氫作用的 ?H 值最低; ② 根據(jù)自旋密 度圖分析, C 環(huán) 2, 3 位雙鍵有利于已形成自由基的共 振穩(wěn)定性。 3 抗炎 (anti-inflammatory) 脂氧化酶 (lipoxygenase, LO) 抑制劑能保護(hù)血 脂免受因自由基引起的超氧化作用的破壞 , 從而具 有抗炎作用。 已經(jīng)證實(shí)某些天然黃酮類化合物具有有 效的脂氧化酶抑制活性 , 但僅限于對(duì)天然存在的一 些黃酮化合物的實(shí)驗(yàn) , 這些實(shí)驗(yàn)中的天然黃酮類化 合物缺乏足夠的結(jié)構(gòu)差異性 , 無(wú)法進(jìn)一步分析黃酮 類化合物抑制 LO 的構(gòu)效關(guān)系。 Vasquez-Martinez 等
[20]

圖 12

hLO 抑制活性較強(qiáng)的化合物

4

保護(hù)心血管 (cadiovascular protection) 黃酮類化合物因其保護(hù)心血管作用受到廣泛關(guān)

以色原酮骨架作為模板 ,

注。 有文獻(xiàn)報(bào)道黃酮類化合物可能是通過(guò)抗血栓形成 和舒張血管等機(jī)制起到保護(hù)心血管的作用。 到目前為 止 , 黃酮類化合物保護(hù)心血管的作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān) 系仍然沒(méi)有完全被闡明。 流行病學(xué)研究和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表 明日常飲食中攝入豐富的黃酮類化合物可以降低患 心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。 4.1 抗血栓形成 (antithrombotic) Jiang 等[21]挑選 了多種蔬菜和中草藥中具有代表性的 12 種天然黃酮 類 化 合 物 , 通 過(guò) 實(shí) 驗(yàn) 研 究 其 對(duì) 凝 血 激 酶 組 織 因子 (thrombocinase tissue factor, TF) 的抑制作用以及在 脂多糖 (lipopolysaccharide, LPS) 誘導(dǎo)的人單核細(xì)胞 里的抑制凝血活性, 分析了這 12 種天然化合物抑制 TF 活性的構(gòu)效關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn): ① B 環(huán) 3' 位和 A 環(huán) 7 位的甲氧基取代可大大提高 TF 的抑制活性, 不同 取代基的促活性順序?yàn)? -OCH3 > -OH > -H; 甲氧基取 代之所以顯著提高 TF 抑制活性, 原因可能是引入甲 氧基后, 黃酮化合物的親脂性增加了, 從而增加了生 物膜透過(guò)率; ② 實(shí)驗(yàn)測(cè)得黃烷醇、 兒茶素、 表兒茶素 都具有抑制 TF 活性但不具有 C 環(huán) 2, 3 位雙鍵和 4 位

在 C 環(huán) 2, 3 位引入不同的烷基或芳香基, 在其他不同 的位點(diǎn)引入羥基合成了 41 種異黃酮類衍生物 (圖 12), 并進(jìn)行了體外抑制人脂氧化酶 (human lipoxygenase, hLO) 同工酶 12-hLO、 15-hLO-1 和 15-hLO-2 的抑制 活性測(cè)試。測(cè)定結(jié)果與已知具有 hLO 抑制活性的槲 皮素、黃芩素、漆樹(shù)黃酮等天然黃酮化合物作比較 , 構(gòu)效關(guān)系分析得出如下結(jié)論 : ① 黃酮類衍生物基本 骨架的芳香性和氧化狀態(tài)對(duì)于抑制活性和選擇性非 常重要, 修飾和改造黃酮基本骨架, 就可以使之成為 12-hLO、 15-hLO-1 的選擇性抑制劑; ② A 環(huán)、 B 環(huán)上 的鄰苯二酚結(jié)構(gòu)是活性必需基團(tuán) ; ③ 異黃酮和異黃 烷酮更傾向于抑制 12-hLO, 異黃烷更傾向于抑制 15-hLO-1, 較少以 15-hLO-2 為靶標(biāo); ④ 各種化合物 與受體蛋白的結(jié)合方式不同, 當(dāng) B 環(huán)引入取代基后, 由于異黃烷 C 環(huán)柔性較高 , 與受體蛋白結(jié)合方式發(fā) 生很大變化, 導(dǎo)致其衍生物的抑制活性消失, 而異黃 酮、 異黃烷酮 C 環(huán)剛性較強(qiáng), 其 B 環(huán)取代衍生物抑制 活性得以保留。

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藥學(xué)學(xué)報(bào) Acta Pharmaceutica Sinica 2011, 46 (6): 622?630

羰基這兩個(gè)典型結(jié)構(gòu)特征 , 該結(jié)構(gòu)特征可能并不是 TF 抑制活性所必須的活性基團(tuán); ③ A、 B 環(huán)上鄰位羥 基取代明顯提高 TF 抑制活性 ; ④ 糖基取代降低了 TF 抑制活性 , 根據(jù)現(xiàn)有的研究推測(cè) , 不管糖基取代 的位置和結(jié)構(gòu)如何, 都極少提高黃酮苷元的活性。 4.2 舒張血管 (vasodilating) Dong 等
[22]

5

抗病毒 (antiviral) 神經(jīng)氨酸酶 (neuraminidase, NA) 屬于一個(gè)糖基

水 解 酶 家 族 , 可 以 釋 放 末 端 N- 乙 酰 神 經(jīng) 氨 酸 (N-acetylneuraminic acid, 糖蛋白類、 糖脂類和多糖類 的殘基)。病毒性 NA 是預(yù)防流行性感冒病毒傳播的 最受關(guān)注的有效靶標(biāo)之一 , 被廣泛用做識(shí)別流感病 毒表面上的抗原決定簇, 延伸為 HxNx 標(biāo)記法�，F(xiàn)在 急需研究出價(jià)廉易得的 NA 抑制劑來(lái)預(yù)防流感病毒 傳播。 Liu 等[24]研究了 25 種黃酮類化合物抑制 3 種流 感病毒 NAs 的構(gòu)效關(guān)系 (圖 14), 3 種 NAs 分別是: A/ PR/8/34 (H1N1)、 A/Jinan/15/90 (H3N2) 和 B/Jiangshu/ 10/2003。 推測(cè)出黃酮類化合物抑制 NAs 潛能排序?yàn)? 橙酮 > 黃酮 / 黃酮醇 > 異黃酮 > 二氫黃酮 / 二氫黃酮 醇、黃烷/黃烷醇。構(gòu)效關(guān)系分析得出如下結(jié)論: ① A 環(huán) 7 位羥基、B 環(huán) 4' 位羥基、C 環(huán) 4 位羰基和 2, 3 位 雙鍵是活性必需基團(tuán) ; ② 糖基取代基團(tuán)極大的降低 了 NAs 抑制活性。實(shí)驗(yàn)隨后采用致細(xì)胞病變效應(yīng)法 (cytopathic effect, CPE) 測(cè)試 8 種黃酮類化合物的體 外抗病毒活性, 結(jié)果與所推測(cè)構(gòu)效關(guān)系一致。

設(shè)計(jì)并合

成了一系列黃酮衍生物 ( 圖 13), 通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和 3D-QSAR 預(yù)測(cè)了其促進(jìn)血管舒張活性與結(jié)構(gòu)的關(guān)系, 發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物的某些結(jié)構(gòu)特征可能與促血管舒 張活性相關(guān): ① C 環(huán) 4 位羰基和 2, 3 位雙鍵促進(jìn)血管 舒張; ② A、B 環(huán)同時(shí)具有羥基取代基可以顯著提高 生物活性 ; ③ 糖基化基團(tuán)取代大大降低了擴(kuò)血管活 性 ; ④ 具有較高生物活性的衍生物常常具有靠近色 原酮骨架的亞甲基、烯丙基或者亞甲二氧基取代。

圖 13

血管舒張活性較強(qiáng)的化合物

Xu 等[23]采用豬冠狀動(dòng)脈研究了 17 種天然黃酮 類化合物的血管舒張效應(yīng)的構(gòu)效關(guān)系 , 并采用密度 泛函理論方法計(jì)算了這些化合物的化學(xué)參數(shù)。 實(shí)驗(yàn)所 得的黃酮類化合物血管舒張效應(yīng)潛能排序如下 : 黃 酮 (芹菜苷配基和木犀草素) > 黃酮醇 (山柰酚和槲 皮素) > 異黃酮 (染料木黃酮和大豆黃酮) > 二氫黃 酮[醇] (柚皮素) > 查耳酮 (根皮素) > 花色素 (花葵 素) > 黃烷[醇] ((+)-兒茶素和 (?)-表兒茶素)。 構(gòu)效關(guān) 系研究顯示: A 環(huán) 5, 7 位羥基、B 環(huán) 4' 位羥基、C 環(huán) 2, 3 位雙鍵和 4 位羰基是活性必需基團(tuán)。通過(guò)比較蘆 丁與槲皮素、染料木苷與染料木黃酮、葛根黃素和大 豆黃酮的活性得出: 糖基取代使活性大大降低。分子 體積和總能量也可以用于預(yù)測(cè)黃酮類化合物的血管 舒張活性。 研究發(fā)現(xiàn)血管舒張活性最強(qiáng)的黃酮類化合 物芹菜苷配基、木犀草素、山柰酚與染料木黃酮的結(jié) 構(gòu)特征與實(shí)驗(yàn)所推測(cè)的構(gòu)效關(guān)系一致。 Ryu 等[25]從中草藥 Cudrania tricuspidata 的根部 提取了 6 種天然黃酮類活性化合物 , 測(cè)定了其抑制 NAs 活性的 IC50 值, 結(jié)合計(jì)算機(jī)虛擬分子對(duì)接方法進(jìn) 行構(gòu)效關(guān)系分析發(fā)現(xiàn): 這 6 種黃酮類化合物與 NAs 相互作用的活性基團(tuán)是 B 環(huán)上的間苯二酚取代和 A 環(huán)上的極性取代基團(tuán)。極性取代基團(tuán)可與 NAs 受體 在活性位點(diǎn)處形成氫鍵作用 , 從而提高相應(yīng)的抑制 活性。 嚴(yán)重急性呼吸綜合征 (severe acute respiratory syndromes, SARS) 是一種因感染 SARS 相關(guān)冠狀病 毒而導(dǎo)致的一種新型、傳染性強(qiáng)、病情進(jìn)展快速的呼 吸道傳染病。SARS 相關(guān)冠狀病毒 (SARS-associated
圖 14 NAs 抑制活性較強(qiáng)的化合物

鐘建青等 : 天然黃酮類化合物及其衍生物的構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展

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coronavirus, SARS-CoV) 的 “3C” 狀 蛋 白 水 解 酶 (3CL ), 因其在冠狀病毒生命周期的關(guān)鍵作用 , 是 目前研發(fā)治療 SARS 特效藥物最有希望的靶標(biāo)。 Chen 等
[26] pro

某些特定藥理活性作用機(jī)制中屬于活性必需基團(tuán); ④ 絕大多數(shù)黃酮苷的活性不如黃酮苷元 ; ⑤ 根據(jù)文獻(xiàn) 報(bào)道 , 激酶活性較強(qiáng)的黃酮化合物其細(xì)胞活性不一 定強(qiáng); 極性取代基團(tuán)是激酶活性的保障基團(tuán), 但是極 性取代基團(tuán)能夠降低生物膜透過(guò)率 , 而細(xì)胞活性與 其生物膜透過(guò)率息息相關(guān)。因此, 建議設(shè)計(jì)新型黃酮 衍生物時(shí), 兼顧極性和生物膜透過(guò)率, 兩者必須平衡 才能使其具備成藥性。 天然黃酮類化合物及其半合成衍生物的構(gòu)效關(guān) 系因其分子結(jié)構(gòu)和藥理作用機(jī)制的多樣性而變得相 當(dāng)復(fù)雜。這些化合物具有抗癌、抗氧化、抗炎、抗血 栓、舒張血管、抗病毒、抗菌等不同藥理活性和多靶 標(biāo)協(xié)同作用的特點(diǎn)。針對(duì)這些特點(diǎn), 筆者認(rèn)為借助網(wǎng) 絡(luò)藥理學(xué)的方法深入分析和探討黃酮類化合物的體 內(nèi)作用機(jī)制與構(gòu)效關(guān)系將會(huì)大有可為。

以槲皮素 -3-β- 半乳糖苷為母核 , 合成了一系列
pro

新型黃酮苷衍生物, 結(jié)合其抑制 SARS-CoV 3CL

的

生物活性測(cè)定結(jié)果推測(cè): ① 槲皮素 A 環(huán)上 7 位羥基 取代是活性必需基團(tuán), 7 位無(wú)羥基取代的衍生物抑制 活性降低 ; 另外 , 7 位引入一個(gè)較大的糖取代基 , 衍 生物仍具有抑制活性 ; ② 糖取代基被乙�；笠种� 活性降低 ; ③ 不同種類糖取代基替換半乳糖苷取代 基對(duì)抑制活性無(wú)影響。 6 抗菌 (antisepsis) 黑色素可以保護(hù)真菌使其對(duì)抗自由基、毒素、紫 外線、 X 射線、 γ 射線、極端溫度和水解酶等環(huán)境 壓力 , 因此黑色素是人體和植物感染致病性真菌的 重要致病因子。黑色素生物合成酶 (trihydroxynaphthalene reductase, 3HNR) 由此成為殺菌劑和選擇 性抗真菌劑的熱門(mén)靶標(biāo)。 Brunskole 等
[27]

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測(cè)定了 27

種不同結(jié)構(gòu)母核的黃酮類化合物在大腸桿菌模型中 抑制重組 3HNR 的活性。發(fā)現(xiàn)雞豆黃素 A (biochanin A) 是活性最強(qiáng)的化合物 (IC50 = 12 ?mol·L )。構(gòu)效 關(guān)系研究表明: ① 黃酮母核上 A 環(huán) 5 位和 7 位的羥 基是重要的抑制活性基團(tuán); ② C 環(huán) 3 位、A 環(huán) 6 位和 B 環(huán) 3' 位羥基取代能降低抑制活性。 該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)黃 酮類化合物不僅可以在體內(nèi)抑制 3HNR, 還可在體外 抑制真菌生長(zhǎng), 具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。 7 結(jié)語(yǔ) 綜上所述 , 目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于天然黃酮類化合物 及其衍生物分別從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、激酶實(shí)驗(yàn)、 化學(xué)實(shí)驗(yàn)、 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)等多方面進(jìn)行了構(gòu)效 關(guān)系研究。 研究發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物生理活性與其化學(xué) 結(jié)構(gòu)密切相關(guān), 母核、取代基、取代位置分布對(duì)其藥 理活性都可能會(huì)產(chǎn)生影響 : ① 天然黃酮類化合物往 往具有較高的清除氧自由基活性 ; 天然黃酮化合物 母核上的羥基取代基數(shù)目越多 , 其清除氧自由基活 性越強(qiáng) , 特別是鄰位羥基取代可以大大提高其活性 ; 苯環(huán)上的鄰苯二酚結(jié)構(gòu)是其重要的活性基團(tuán) ; ② 對(duì) 于新型黃酮衍生物來(lái)說(shuō), A 環(huán)、B 環(huán)上的極性基團(tuán)取 代對(duì)于多種激酶活性具有促進(jìn)作用 ; 極性取代基團(tuán) 可與激酶受體在活性位點(diǎn)處形成氫鍵相互作用 , 從 而提高相應(yīng)的活性 ; 不同激酶具有不同的“口袋” 結(jié)構(gòu), 需要不同結(jié)構(gòu)的配合物, 實(shí)驗(yàn)組要針對(duì)藥物作 用靶標(biāo)設(shè)計(jì)不同結(jié)構(gòu)的黃酮衍生物; ③ C 環(huán)上 C4 位 羰基與 C2、C3 位雙鍵為選擇性活性必需基團(tuán), 即在
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  本文關(guān)鍵詞：天然黃酮類化合物及其衍生物的構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。