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小檗堿降糖作用機制研究進展_丁陽平49

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中草藥

Chinese Traditional and Herbal Drugs

第 44 卷 第 6 期 2013 年 3 月

·763·

·綜 小檗堿降糖作用機制研究進展

丁陽平 1, 4，葉小利 2，周

1. 西南大學食品學院，重慶 2. 西南大學生命科學院，重慶 4. 西南大學藥學院，重慶 摘

述·

潔 1，樓喬明 3，練夢菲 1，羅

400716 400716 315211

賽 1，李學剛 4*

3. 寧波大學海洋學院，浙江 寧波 400716

要：小檗堿是黃連中主要藥效成分，廣泛用于治療胃腸炎、細菌性痢疾等。近年來發(fā)現(xiàn)小檗堿通過提高胰島素受體的表

達、促進糖酵解、增強胰島素敏感性、促進胰島素的釋放與分泌、增加肝細胞對葡萄糖的消耗等在降糖方面發(fā)揮重要作用， 由于其天然、毒副作用小，應用前景極其廣闊。對小檗堿降糖作用機制及其衍生物降糖構效關系研究進展進行綜述。 關鍵詞：小檗堿；黃連；衍生物；降糖機制；構效關系 中圖分類號：R282.710.5 文獻標志碼：A 文章編號：0253 - 2670(2013)06 - 0763 - 07 DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.06.025

Research progress in hypoglycemic mechanism of berberine

DING Yang-ping1, 4, YE Xiao-li2, ZHOU Jie1, LOU Qiao-ming3, LIAN Meng-fei1, LUO Sai1, LI Xue-gang4

1. School of Food Science, Southwest University, Chongqing 400716, China 2. School of Life Science, Southwest University, Chongqing 400716, China 3. School of Marine Science, Ningbo University, Ningbo 315211, China 4. School of Pharmaceutical Science, Southwest University, Chongqing 400716, China Key words: berberine; Coptidis Rhizoma; derivatives; hypoglycemic mechanism; structure-activity relationship

小檗堿（berberine，結構式見圖 1）是從中藥 黃連中分離出的一種異喹啉生物堿，在傳統(tǒng)中醫(yī)藥 中被長期用于治療由細菌感染引起的胃腸道疾病， 其降糖作用是在 20 世紀 80 年代治療具有糖尿病的 腹瀉患者偶然發(fā)現(xiàn)的。大量實驗研究表明小檗堿能 提高胰島素受體的表達、促進糖酵解、增強胰島素 敏感性、促進胰島素的釋放與分泌、增加肝細胞對 葡萄糖的消耗等，具有良好的降糖效果，由于其天 然、毒副作用小備受關注。 1 1.1 小檗堿降糖作用機制研究進展 增強胰島素受體的表達 2 型糖尿�。╰ype 2 diabetes mellitus）是以胰島

收稿日期：2012-07-09

O O N Cl OCH3 OCH3

圖1

小檗堿的結構

Fig. 1 Chemical structure of berberine

素抵抗為主的糖代謝紊亂綜合征，占糖尿病患者的 90%～95%[1]。2 型糖尿病發(fā)病機制較為復雜，長期 以來胰島素受體是治療該疾病的靶點之一，其中主 要是增強胰島素受體的表達，而胰島素受體基因的 啟動子受蛋白激酶 C（PKC）的調(diào)控，因此，PKC

基金項目：重慶市自然科學基金資助項目（CSTC，2010BB1134，CSTC，2008BB5257） ；重慶市重大科技專項資助項目（CSTC，2008AA5021） ； 重慶市科委攻關項目（CSTC，2010AC5007） ；西南大學基本科研業(yè)務費專項資金項目（XDJK2010C075） 作者簡介：丁陽平（1978—） ，男，湖南永順人，博士，西南大學食品學院講師，主要從事天然產(chǎn)物研究與開發(fā)。 Tel: 13883341918 E-mail: barry4784088@126.com *通信作者 李學剛

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在胰島素受體基因表達中扮演重要作用。Kong 等[2] 在人類肝細胞實驗中發(fā)現(xiàn)，小檗堿能激活 PKC，從 而啟動胰島素受體基因的表達，當 PKC 活性被抑制 后小檗堿誘導的胰島素受體 mRNA 的轉錄及胰島素 受體基因的激活將消失，還發(fā)現(xiàn)小檗堿本身不能增加 細胞對葡萄糖的消耗，其降糖作用依賴于胰島素。動 物實驗研究表明，喂食小檗堿的 2 型糖尿病小鼠空腹 血糖及空腹血清胰島素均降低，胰島素的敏感性增 強，其肝臟中胰島素受體（InsR）mRNA 增多及 PKC 活性增強。 但小檗堿對 1 型糖尿病小鼠不起作用。 Zhang 等 臨床試驗研究表明，小檗堿能增加外周血 淋巴細胞，這也說明胰島素受體表達增加。 1.2 促進糖酵解或抑制糖原異生 糖酵解途徑是指細胞在細胞質(zhì)中分解葡萄糖生 成丙酮酸的過程。陳其明等 研究發(fā)現(xiàn)小檗堿能顯 著降低正常小鼠肝臟及膈肌糖原量，分別下降了 78.2%和 70.1%， 并可抑制以丙氨酸為底物的糖原異 生；喂食小檗堿的小鼠血乳酸量明顯上升，表明小 檗堿的降糖作用與血乳酸水平呈正相關；同時血乳 酸水平上升也說明糖酵解促進乳酸的生成或乳酸異 生為葡萄糖的能力降低；小檗堿能抑制葡萄糖注射 及腎上腺素引起的血糖升高，并可明顯降低四氧嘧 啶糖尿病小鼠血糖水平。 Yin 等 用小檗堿處理肥胖 鼠 5 周，其空腹胰島素及胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR）分別下降了 46%和 48%。細胞實驗研究表明， 小檗堿能明顯促進非胰島素依賴性的葡萄糖消耗、 2-脫氧葡萄糖的吸收，在濃度為 5～20 μmol/L 時， 葡萄糖的吸收增加 109.0%～183.5%， 葡萄糖的消耗 量增加 72.9%～ 113.7%；同時乳酸水平明顯增加， 在沒有胰島素的條件下小檗堿使脂肪細胞 3T3-L1 乳酸的釋放量增加 47.4%～163.8%，在有胰島素的 條件下增加 57.1%～106.7%。相同的結果也出現(xiàn)在 L6 肌纖維細胞中。 乳酸水平的增加說明細胞有氧呼 吸減弱而無氧呼吸增強。氧消耗實驗表明，小檗堿 能顯著降低 3T3-L1 和 L6 細胞中氧的消耗量，并且 呈量效關系， 在濃度為 1 μmol/L 時小檗堿使 3T3-L1 細胞對氧的消耗量減少了 45.7%，這證實了小檗堿 能抑制線粒體的有氧呼吸。 正常條件下 ATP 的產(chǎn)生 需要有氧呼吸， 但細胞實驗顯示 ATP 的生成量并沒 有因線粒體的抑制而減少，細胞要進行正常代謝就 需要無氧呼吸來彌補。在產(chǎn)生相同量 ATP 的前提 下，糖酵解需要消耗更多的葡萄糖，這就是小檗堿 能增加細胞消耗葡萄糖的主要原因[5]。

[5] [4] [3]

1.3

改善胰島素抵抗、增強胰島素敏感性 胰島素抵抗是肝臟、肌肉和脂肪組織等周圍靶

組織細胞對胰島素等敏感性降低而產(chǎn)生的一系列臨 床表現(xiàn)，是 2 型糖尿病的主要發(fā)病機制，也是目前 治療糖尿病所面臨的難題。改善胰島素抵抗、增強 胰島素的敏感性對糖尿病治療具有重要意義。高從 容等[6]分別用小檗堿、二甲雙胍治療胰島素抵抗大 鼠（胰島素敏感性 K 值為 5.02±1.08）1 個月，其 胰島素敏感性得到改善，K 值分別為 6.31±0.95 和 6.24±0.65， 其作用機制與二甲雙胍相似， 屬于胰島 素增敏劑范疇。 研究發(fā)現(xiàn) 2 型糖尿病患者不僅空腹游離脂肪酸 （FFA）量升高，而且餐后 2 h 血 FFA 水平也明顯高 于對照組。FFA 升高能對機體血糖自穩(wěn)狀態(tài)產(chǎn)生多 途徑損害，通過多種環(huán)節(jié)導致胰島素抵抗。因此降 低 FFA，對穩(wěn)定血糖，改善胰島素抵抗均具有重要 意義。宋菊敏等[7]研究證實，小檗堿能提高胰島素 與胰島素受體的結合，改善胰島素抵抗。臨床試驗 研究表明[3]，具有肝炎并發(fā)癥的 2 型糖尿病患者每 天服用小檗堿 1 g， 連續(xù) 2 個月， 能明顯降低空腹血 糖及血清胰島素，分別下降 25.9%和 28.2%，說明 小檗堿能增強胰島素敏感性，并明顯改善肝、腎功 能，避免了 2 型糖尿病治療藥物（二甲雙胍等）對 肝、腎產(chǎn)生的副作用，因此適合治療具有肝、腎并 發(fā)癥的糖尿病患者。 胰島素受體底物 （insulin receptor substrate， IRSs） 是能被激活的胰島素受體酪氨酸激酶作用的一系列 底物，是維持 β 細胞存活的重要蛋白質(zhì)，其上具有 十幾個可被磷酸化的酪氨酸殘基，磷酸化的 IRSs 能結合并激活下游效應物。 基因序列分析顯示， IRSs 的 C 端具有長度不等的富有酪氨酸 （其磷酸化會被 激活）和絲氨酸（其磷酸化會引起降解）磷酸化位 點，而 N 末端為 PH 段，與 PH 段相鄰的區(qū)域為酪 氨酸磷酸位點結合區(qū) （PTB） ， 其中 PH 段和 PTB 區(qū) 域主要是結合 IRSs 上游信號分子，而 C 端的酪氨 酸磷酸化位點對調(diào)節(jié)下游信號傳導起著關鍵作用[8]。 在 β 細胞中，當胰島素受體的 α 亞基與胰島素結合 后，胰島素受體的 β 亞基（酪氨酸蛋白激酶）被激 活， 被激活的胰島素受體使 IRSs 上酪氨酸位點磷酸 化，從而激活 IRSs，改善胰島素抵抗，而 IRSs C 端 絲 氨 酸 的 磷 酸 化 會 導 致 胰 島 素 受 體 底 物 -1 因此 IRS-1 中 307 位絲氨酸磷酸 （IRS-1） 降解[9-11]， 化成為胰島素抵抗的分子標記。 Yi 等[12]研究發(fā)現(xiàn)小

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檗堿能通過增強 IRS-1 和磷脂酰肌醇-3-蛋白激酶 （PI-3K） 蛋白的表達來阻斷由 FFA 引起的胰島素抵 抗，并且存在明顯量效關系。作用機制研究發(fā)現(xiàn)小 檗堿 （1～10 μmol/L） 能抑制 FFA 誘導的 IRS-1 Ser

307

12 h 達到最大值， 48 h 后還維持在較高水平。 另外， 小檗堿的降糖效果跟葡萄糖濃度有很大關系，其降 糖作用隨著培養(yǎng)液中葡萄糖濃度的升高而降低，當 葡萄糖的濃度在 5～100 μmol/L 時 HepG2 細胞對葡 萄糖的消耗量增加了 32%～60%，其中小檗堿濃度 為 5.5 mmol/L 時降糖效果最好，降糖作用與 1 mmol/L 的二甲雙胍相似，當濃度達到 22.2 mmol/L 時作用消失，而二甲雙胍的降糖作用與葡萄糖的濃 度關系不大[20-21]。Kim 等[22]研究發(fā)現(xiàn)小檗堿能增強 3T3-L1 細胞糖轉運蛋白 1（GLUT1）的表達從而促 進葡萄糖的吸收。 Alexandra 等 [23] 研究小檗堿對 L929 纖維組織母細胞 GLUT1 的影響，發(fā)現(xiàn)當小檗 堿濃度大于 40 μmol/L 時葡萄糖的消耗量增加了 5 倍，在最初 5 min 內(nèi)就有顯著變化，30 min 時達到 最大值。小檗堿能明顯減少葡萄糖吸收的 Km 值， 由原來的（6.7±1.9）μmol/L 下降到（0.55±0.08） μmol/L，但對葡萄糖吸收的最大速率沒有影響。作 用機制研究表明腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）抑 制劑 Compound C 不會影響小檗堿激活細胞對葡萄 糖的吸收，但下游激酶抑制劑能部分阻斷小檗堿的 這種作用。 小檗堿能間接激活 GLUT4， 從而促進葡萄糖的 轉運， 激活過程見圖 2。 Ma 等[24]研究發(fā)現(xiàn)小檗堿能 催化鼠肌纖維細胞 AMPK Thr172 的磷酸化，從而激 活 AMPK 的兩個催化亞基 α1 和 α2，另外 AMPK 的胞內(nèi)底物乙酰輔酶 A 羧化酶 Ser79 也相應磷酸化， 啟動 GLUT4 的轉運。

小檗堿 BBR

磷酸化，從而阻斷 IRS-1 降解。另外 IRS-1 的磷酸 化又與核轉錄因子 κB 抑制蛋白激酶 β（IKKβ）的 激活有很大關系，IKKβ Ser

181

磷酸化能激活 IKKβ，

被激活的 IKKβ 能使 IRS-1 的絲氨酸磷酸化產(chǎn)生胰 島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿也能抑制 FFA 誘導的 改善胰島素敏感性[12]， 這為研 IKKβ Ser181 磷酸化， 究小檗堿治療糖尿病提供了新的方向。Ko 等

[13]

用

50 mmol/L 小檗堿和 0.2 nmol/L 胰島素同時處理脂 肪細胞 3T32L1，結果發(fā)現(xiàn)其降糖作用與 10 nmol/L 胰島素相當，說明小檗堿具有明顯的胰島素增敏效 果。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)小檗堿能顯著改善高脂飲食 大鼠的胰島素抵抗

[14]

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。

另外，一種新的觀點認為胰島素抵抗是一種自 然免疫和低度炎癥性疾病，且提出 2 型糖尿病存在 著細胞因子介導的急性相反應的假說

[15]

。腫瘤壞死

因子-α（TNF-α）是一種由活化單核細胞產(chǎn)生的多 功能細胞因子，可激活核轉錄因子（NF-κB）抑制 因子激酶（IKK） ，IKK 通過使 κB 抑制因子（IκB） 磷酸化而激活 NF-κB，，而后者又促進 TNF-α 轉錄， 從而形成低度炎癥信號的正反饋環(huán)，加重炎癥，并 可直接損傷胰島 β 細胞，誘發(fā)胰島素抵抗[16]。如果 小檗堿具有抗炎作用的話，那么其將大大改善胰島 素抵抗對生理產(chǎn)生的負面影響。 Yi 等[12]研究發(fā)現(xiàn)小 檗堿能抑制由棕櫚酸（PA）誘導的 NF-κB P65 蛋白 的表達。Wang 等[17]研究發(fā)現(xiàn)小檗堿能降低 NF-κB 的活性。 1.4 促進葡萄糖吸收、增加葡萄糖的轉運及消耗 小檗堿能抑制 α-葡萄糖苷酶的活性，減少消化 道碳水化合物的水解，具有 α-葡萄糖苷酶抑制劑的 作用

[18]

激活

IRS

激活

PI3K

激活

AKt

激活

GLUT4

圖2

小檗堿對 GLUT4 的激活機制

Fig. 2 Activation mechanism of berberine on GLUT4

1.5

通過調(diào)血脂達到降糖作用 1971 年遺傳學家 Neel 認為肥胖與 2 型糖尿病

。Zhou 等

[19]

研究發(fā)現(xiàn)小檗堿在 0.01 μmol/L

時能顯著增加脂肪細胞 3T3-L1 對葡萄糖的吸收， 在濃度為 1 μmol/L 時達到最大值， 并與胰島素具有 協(xié)同效應。小檗堿不僅能促進脂肪細胞 3T3-L1 對 葡萄糖的吸收，還可增加其對葡萄糖的消耗，且存 在量效關系，當小檗堿的濃度從 0.1 μmol/L 增加到 200 μmol/L 時，葡萄糖的消耗量從提高 1.3 倍增加 到 3 倍，但小檗堿濃度達到 50 μmol/L 時葡萄糖的 消耗量顯著降低，表現(xiàn)出一定細胞毒性。小檗堿處 理初期， 細胞對葡萄糖的吸收很慢， 2 h 后開始加速，

有共同的遺傳背景，并提出節(jié)儉基因學說[25]。具有 這種基因型的個體較易耐受長時間饑餓，經(jīng)過長期 自然選擇而生存下來，但是到了豐衣足食的現(xiàn)代社 會，就容易出現(xiàn)肥胖、胰島素抵抗及糖尿病。研究 發(fā)現(xiàn)在 2 型糖尿病患者中，70%～80%的人有肥胖 病史。因此，2 型糖尿病與肥胖具有極為密切的關 系。 對受體的研究表明， 肥胖者特別是內(nèi)臟肥胖者， 體內(nèi)胰島素靶細胞上受體數(shù)目明顯減少。同時，受 體酪氨酸激酶活性降低， 可見第 2 信使異常， GLUT4

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的數(shù)量減少。小檗堿能增加胰島素受體的表達，也 能激活受體酪氨酸激酶。 Lee 等

[26]

化抑制作用， 并且還發(fā)現(xiàn) AMPK 磷酸化的開始時間 根據(jù)細胞不同存在一定差異， L6 細胞從 0.5 h 開始， 3T3-L1 從 1 h 開始，AMPK 磷酸化的持續(xù)時間至少 是 16 h，說明小檗堿能快速使 AMPK 磷酸化，并 能使其長時間維持高磷酸化狀態(tài)。 大量實驗研究表 明 [29]AMPK 持續(xù)磷酸化與 AMP/ATP 比例上調(diào)有 關。20 μmol/L 的小檗堿能增加胞內(nèi) AMP、ADP 和 ATP 的濃度，這說明小檗堿不是降低 ATP 的生成， 而是提高 ATP 的利用； 2 h 以后 AMP/ATP 和 ADP/ATP 的比例上調(diào)，AMP 通過激活上游激酶來 刺激 AMPK 磷酸化。AMP/ATP 比例上調(diào)不僅能使 AMPK 磷酸化，還能激活 p38 絲裂原激活蛋白激酶 （p38 MAPK） ，并且 p38 MAPK 抑制劑 SB202190 能部分阻斷小檗堿促進細胞對葡萄糖的吸收， AMPK 活性的抑制能降低 p38 MAPK 的磷酸化，說明 AMPK 處于調(diào)控上游。小檗堿不能刺激胰島素信號 通路的關鍵分子 Akt 磷酸化，顯示小檗堿促進葡萄 糖的吸收不是通過胰島素信號通道，而是通過 AMP-AMPK-p38 MAPK 通路。 1.6 改善胰島 β 細胞功能 研究發(fā)現(xiàn)胰島 β 細胞死亡及功能受損將導致糖尿 病的發(fā)生。李素迎等[30]用小檗堿處理大鼠離體胰島 β 細胞損傷模型發(fā)現(xiàn)，小檗堿可以改善鏈脲霉素抑制模 型細胞對葡萄糖的吸收，促進胰島素的分泌，對離體 胰島細胞損傷具有一定保護作用。動物病理學研究發(fā) 現(xiàn)小檗堿能促進胰島 β 細胞的修復作用[31-33]。 1.7 通過抗氧化達到改善糖尿病的作用 自由基是人體代謝過程中必然產(chǎn)生的一種氧化 物，其具有高度的化學活性，是人體防御系統(tǒng)中不 可缺少的一部分，但是當自由基過多時，又會攻擊 體內(nèi)的糖蛋白質(zhì)脂肪和核酸，從而促進衰老并誘發(fā) 糖尿病﹑癌癥及一系列退行性疾病。因此，藥物可 以通過抗氧化來達到改善糖尿病的作用。 Zhou 等[34] 給鏈脲霉素（或高糖、高脂）誘導的糖尿病小鼠喂 食小檗堿發(fā)現(xiàn)，小檗堿不僅能夠改善胰島 β 細胞的 功能，增加血清胰島素水平及胰島素的敏感性，還 能提高超氧化物歧化酶（SOD）的活性及降低模型 鼠體內(nèi)丙二醛（MDA）的量，提示小檗堿對胰島 β 細胞的保護作用可能是通過抗氧化來完成的。大腦 皮層中神經(jīng)元的氧化損傷會破壞小鼠的認知功能， 另外脂質(zhì)過氧化水平增加會顯著降低糖尿病小鼠大 腦皮層中還原性谷胱甘肽酶的活性，因此抗氧化能 改善小鼠的認知功能。Bhutada 等[35]研究發(fā)現(xiàn)小檗

給 12 周齡的

Wistar 2 型糖尿病大鼠每天喂食 5 mg/kg 小檗堿，3 周后體質(zhì)量減少了 13%，并且沒有減少實驗鼠對食 物的攝入量。 AMPK 是一種重要的蛋白激酶，主要協(xié)調(diào)代謝 與能量需求。激活 AMPK 將調(diào)控一系列代謝過程， 一方面關閉 ATP 的合成代謝途徑， 另一方面啟動產(chǎn) 生 ATP 的分解代謝途徑，從而減少能量貯存，增加 能量消耗，有“細胞能量調(diào)節(jié)器”之稱。AMPK 是 目前治療 2 型糖尿病的新靶點。研究人員用高脂食 物喂養(yǎng)小鼠建立胰島素抵抗模型， 再連續(xù) ig 小檗堿 2 周后發(fā)現(xiàn)，模型鼠體質(zhì)量減輕，能提高 AMPK 的 活性，從而抑制人肝細胞脂質(zhì)的合成。組織學研究 表明，主要器官肝、腎沒有異常病理現(xiàn)象及炎癥； 高胰島素-正常葡萄糖鉗夾技術（hyperinsulinemiceuglycemic clamp） 研究表明小檗堿能有效緩解高脂 鼠的胰島素抵抗，作用機制研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿能減 少一系列脂肪細胞分化特定基因的表達，如脂肪酸 合成酶（fatty acid sythetase，F(xiàn)AS） 、脂肪細胞分化 決 定 和 分 化 因 子 1/ 固 醇 調(diào) 節(jié) 元 件 結 合 蛋 白 lc （adipocyte determination and different-tiation-1/sterol regulatory element binding proteins-lc，ADDl/SREBP lc） 、過氧化物酶體增殖因子活化受體（peroxisome proliferator activiated receptor，PPARγ）等，從而抑 制脂肪細胞的分化，小檗堿對細胞周期素 D 激酶 5 （cyclin D kinase 5） 沒有明顯影響， 說明小檗堿不影 響細胞的正常生長，細胞毒性較小。 體外實驗研究表明，正常胰島組織暴露于含有 高濃度 FFA（或三酰甘油 TG）的培養(yǎng)液中，短期 刺激胰島素分泌，長期可見葡萄糖刺激的胰島素分 泌（GSIS）抑制 ，因為高濃度的 FFA 或 TG 可使 胰島 β 細胞產(chǎn)生分泌功能障礙。用小檗堿分別處理 分化期及充分分化的脂肪細胞 3T3-L1， 結果發(fā)現(xiàn)小 檗堿能明顯減少脂肪細胞的分化及降低細胞內(nèi) TA 和 FFA 的積累。 其作用機制也是減少一系列脂肪細 胞分化特定基因的表達，與動物實驗結果一致。但 長期使用會明顯減少細胞 GLUT4 mRNA 及脂肪合 成相關基因的表達，對細胞產(chǎn)生去分化作用 等

[28] [26] [27]

。Gu

利用降低 FFA 綜合代謝組學成功解釋了小檗

[5]

堿對治療 2 型糖尿病及血脂異常疾病的作用機制。 Yin 等 研究發(fā)現(xiàn) 2 μmol/L 小檗堿能誘導 3T3-L1 中 AMPK 的磷酸化，并阻斷胰島素對 AMPK 的磷酸

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堿能提高糖尿病小鼠谷胱甘肽酶過氧化物酶 （GSH-Px）的活性，降低膽堿酯酶的活性及體內(nèi)脂 質(zhì)過氧化水平；在小鼠水迷宮實驗中發(fā)現(xiàn)，小檗堿 在 100 mg/kg 時能顯著降低記憶損傷。 2 小檗堿對糖尿病血管并發(fā)癥的研究進展 小檗堿除了能預防和治療糖尿病外，對糖尿病 引起的血管并發(fā)癥也有較好的治療效果。一氧化氮 （NO）是內(nèi)皮產(chǎn)生的最主要的舒張因子，在體內(nèi)具 有廣泛的生理功能，如舒張血管、阻止白細胞和血 小板黏附于血管內(nèi)壁、 抑制血管平滑肌細胞的增殖、 降低血管的滲透性等。Wang 等

[17]

腺 β-細胞膜親和性的必需基團。用硼氫化鉀還原芳 環(huán) C 形成二氫及四氫小檗堿衍生物，將季銨結構轉 換為叔胺結構， 其與 β-胰腺細胞膜親和性也會消失， 這說明具有正電荷季銨氮原子的靜電效應在兩者結 合中扮演重要角色。 當 N-7 上引入取代基時 （烷基、 或苯基）形成 N-烷基（或苯基）季銨鹽時，對胰腺 β-細胞膜親和性的構效關系差異很大，當取代基為 甲基或乙基時無親和性，這可能是烷基鏈把 N-7 原 子的靜電效應屏蔽掉了，而當被苯基取代后其親和 性很高，可能與化合物的疏水性有很大關系，同時 也說明芳環(huán)結構并不是降血糖的必需基團。Turner 等 [39] 進一步證實二氫小檗堿的降糖作用強于小檗 堿，作用機制研究發(fā)現(xiàn)二氫小檗堿比小檗堿更容易 被小腸上皮細胞吸收，進一步研究顯示二氫小檗堿 被吸收后很快又轉變成小檗堿，這提示真正起到降 糖作用的還是小檗堿； 另外還發(fā)現(xiàn) D 環(huán)取代基的變 化與胰腺 β-細胞膜親和力關系密切，當 C-9、C-10 位被甲氧基取代或 D 環(huán)無取代基時活性很強，但 C-9、 C-10 或 C-11 位引入單一甲氧基或芐氧基時活 性均降低。Yang 等[40]合成了 19 個 D 環(huán)不同取代基 的小檗堿衍生物并研究其上調(diào)低密度脂蛋白受體 （LDLR）表達的構效關系，結果發(fā)現(xiàn) D 環(huán)上有 2 個 烷氧基的化合物具有一定活性，但增加 C-9、C-10 位的烷氧基碳鏈其活性會逐漸降低。當去掉 C-9 烷 氧基，并在 C-10 引入羥基其活性接近小檗堿；當 C-10、C-11 引入甲氧基時，其活性最強，比小檗堿 提高了 1.6 倍， 但隨著烷基鏈的增加活性逐漸降低。 2010 年，Huang 等[41]得到同樣結果。Cheng 等[42] 經(jīng)過 4 步反應成功地在 C-8 位上引入 2 個短鏈烷基， 降糖實驗研究發(fā)現(xiàn)，8, 8-二甲基-二氫小檗堿能抑制 線粒體有氧呼吸， 上調(diào) AMP/ATP 比例， 激活 AMPK， 從而促進葡萄糖的吸收，動物實驗發(fā)現(xiàn)，8, 8-二甲 基-二氫小檗堿比小檗堿具有更好的生物利用率。 4 結語 2 型糖尿病臨床上以高血糖為主要特征，出現(xiàn) 糖尿，進而引起糖、蛋白質(zhì)和脂肪等代謝紊亂綜合 征，因此在治療上主要針對其病因，注重改善胰島 素抵抗，促進葡萄糖的消耗以及對保護和修復胰腺 β 細胞的功能等。目前治療 2 型糖尿病常用的口服 藥有雙胍類、磺酰脲類、α-葡萄糖苷酶抑制藥。近 年來新型噻唑烷二酮類（TZDs）胰島素增敏藥（如 羅格列酮）的上市，為 2 型糖尿病的治療提供了全 新的用藥選擇，但長期使用存在體質(zhì)量增加、水腫

研究發(fā)現(xiàn)小檗堿

1177

能增強內(nèi)皮源性 NO 合酶 （eNOS） Ser

的磷酸化，

也能促進熱休克蛋白 90 （HSP90） 與 eNOS 的結合， 從而加速 NO 的生成；并且也能減弱由高糖引起的 活性氧的生成、細胞凋亡及黏附分子的表達，抑制 單核白細胞黏附于內(nèi)皮細胞，改善由糖尿病引發(fā)的 血管內(nèi)皮功能損傷。同樣 Wang 等

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[36]

研究發(fā)現(xiàn)小檗

堿能通過增強 eNOS 的表達及下調(diào)尼克酰胺腺嘌呤 二核苷酸氧化酶 （NADPH， 是血管內(nèi)生成活性氧的 主要酶體）的表達來提高血清 NO 的水平，從而改 善血管內(nèi)皮功能障礙。 晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycosylation end products，AGEs）是人體內(nèi)的還原糖與蛋白質(zhì) 或脂質(zhì)發(fā)生不可逆反應所形成的，是非酶糖基化衰 老理論的最終產(chǎn)物。AGEs 在體內(nèi)的聚集一方面會 降低 NO 合酶（內(nèi)皮核酶）的表達，影響內(nèi)皮源性 NO 的釋放；另一方面也會降低血栓調(diào)節(jié)素的表達， 改變胞內(nèi)凝血劑的功能，從而引發(fā)各種糖尿病并發(fā) 癥。Hao 等[37]利用高糖和 AGEs 建立糖尿病微內(nèi)皮 損傷模型，結果發(fā)現(xiàn)小檗堿能通過抑制 AGEs 的形 成，從而增加 NO 合酶和血栓調(diào)節(jié)素生成及 NO 的 釋放，改善糖尿引發(fā)的微血管損傷；進一步研究表 明小檗堿能降低血清糖化白蛋白的水平，從而達到 治療糖尿病微血管并發(fā)癥的目的。 3 小檗堿衍生物構效關系研究進展 小檗堿良好的降血糖效果在醫(yī)學界引起了廣泛 重視。為了深入研究其降血糖機制及開發(fā)更為有效 的降糖藥物，研究其構效關系顯得尤為重要。2006 年，Bian 等

[38]

合成了 17 個小檗堿衍生物，并用 β-

細胞膜親和色譜法研究其降糖作用的構效關系，結 果發(fā)現(xiàn)， 當 C-2、 C-3 位的亞甲二氧基環(huán)被打開后形 成甲氧基、羥基或乙酰氧基時，與胰腺 β-細胞膜的 親和性消失，說明小檗堿亞甲二氧基環(huán)是其保持胰

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中草藥

Chinese Traditional and Herbal Drugs

第 44 卷 第 6 期 2013 年 3 月

等副作用。小檗堿作為天然化合物，降糖效果好、 副作用小，對治療伴有并發(fā)癥的糖尿病患者具有獨 特優(yōu)勢，其作用機制見圖 3。近年來，大量實驗數(shù)

運 轉 T4 LU G

細胞脂質(zhì)合成

據(jù)顯示，2 型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病機制可能與 炎癥有關。流行病學資料表明，2 型糖尿病患者血 循環(huán)中的急性期反應產(chǎn)物和炎癥介質(zhì)水平升高；臨

脂肪細胞分化

降 低

降 低

抑制

抑制 脂肪細胞分化 特定基因的表達

TG ,F FA 積 累

LD LR 表 mR 達 NA

葡萄糖的吸收

促進

GLUT1的表達

抑制 增強

增

抑制

加

抑 制

N 蛋 F-κ 白 B 的 p 表 65 達

降 低

活

性

N F-

κ B

床醫(yī)學實踐中發(fā)現(xiàn)水楊酸類抗炎藥物具有降低血糖 的潛能； 基礎醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)， 炎癥細胞因子由于“交 流”（cross-talk）可能削弱胰島素的信號傳導。提 示小檗堿與抗炎藥物合用在治療糖尿病方面值得深 入研究。另外，2 型糖尿病發(fā)病機制復雜、并發(fā)癥 多，也不適宜選用單一藥物，而要借用中醫(yī)復方多 部位、多靶點同時治療。

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動 啟 羧 A 酶 化 輔 酸 酰 磷 乙 酶 化

α葡萄 糖苷 酶

Fig. 3 Hypoglycemic mechanism of berberine Physiol Endocrinol Metab, 2008, 294: E148-E156. 高從容, 張家慶, 黃慶玲. 黃連素增加胰島素抵抗大鼠 模型胰島素敏感性的實驗研究 [J]. 中國中西醫(yī)結合雜 志, 1997, 17(3): 162. [7] 宋菊敏, 劉麗瓊, 劉小美, 等. 復方黃連降糖片對 2 型 糖尿病大鼠肝組織胰島素受體基因表達的影響 [J]. 中 國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志, 2008, 14(7): 509-511. [8] White M F. IRS proteins and the common path to diabetes [J]. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2002, 283(3): 413-422. [9] Sun X J, Goldberg J L, Qiao L Y, et al. Insulin-induced insulin receptor substrate-1 degradation is mediated by the proteasome degradation pathway [J]. Diabetes, 1999, 48: 1359-1364. [10] Rui L, Fisher T L, Thomas J, et al. Regulation of insulin/ insulin-like growth factor-1 signaling by proteasomemediated degradation of insulin receptor substrate-2 [J]. J Biol Chem, 2001, 276: 40362-40367. [11] Zhande R, Mitchell J J, Wu J, et al. Molecular mechanism of insulin-induced degradation of insulin receptor substrate 1 [J]. Mol Cell Biol, 2002, 22: 1016-1026. [12] Yi P, Lu F E, Xu L J, et al. Berberine reverses freefatty-acid-induced insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes through targeting IKKβ [J]. World J Gastroenterol, 2008, 14(6): 876-883. [6]

進 促

解 糖酵

促進

圖3

酸 磷 PK M A 化

小檗堿 BBR

抑制 激活

體 線粒 吸 呼 有氧

降低MDA, cholinesterase； 增強GSH-px ,SOD 修復 β-細胞功能 增強 胰島素水平 及敏感性

小檗堿降糖作用機制

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催 化

PKC

增強

增強

胰島素受 體表達

抗氧化

低 降 清 血 A FF

IRS ,PI3k表 達

阻斷 IR

導 誘 ， 81 化 r1 酸 Se 7磷 0 Kβ r3 IK 1 Se SIR 促 進 1降 SIR 解

中草藥

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第 44 卷 第 6 期 2013 年 3 月

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[13] Ko B S, Choi S B, Park S K, et al. Insulin sensitizing and insulin 2 tropic action of berberine from Cortidis Rhizoma [J]. Biol Pharm Bull, 2005, 28(8): 1431. [14] 周麗斌, 楊 穎, 尚文斌, 等. 小檗堿改善高脂飲食大 鼠的胰島素抵抗 [J]. 放射免疫學雜志 , 2005, 18(3): 198-200. [15] Pick J C, Crok M A. Is type 2 diabets mellitus a disease of the innate immune system? [J]. Diabetologia, 1998, 41: 1241-1248. [16] 羅 暉 , 寧英遠 . 內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因多態(tài)性與 糖尿病腎病早期干預的關系 [J]. 中國臨床康復, 2003, 7(12): 1766-1767. [17] Wang Y Q, Huang Y, Karen S L, et al. Berberine prevents hyperglycemia-induced endothelial injury and enhances vasodilatation via adenosine monophosphate-activated protein kinase and endothelial nitric oxide synthase [J]. Cardiovasc Res, 2009, 82: 484-492. [18] Pan G Y, Huang Z J, Wang G J, et al. The antihyperglycaemic activity of berberine arises from a decrease of glucose absorption [J]. Planta Med, 2003, 69(7): 632-633. [19] Zhou L B, Yang Y, Wang X, et al. Berberine stimulates glucose transport through a mechanism distinct from insulin [J]. Metab Clin Exp, 2007, 56: 405-412. [20] 殷 峻, 胡仁明, 陳名道, 等. 二甲雙胍、曲格列酮和 小檗堿對 HepG2 細胞耗糖作用比較 [J]. 中華內(nèi)分泌 代謝雜志, 2002, 18(6): 488-491. [21] Yin J, Hu R M, Chen M D, et al. Effects of berberine on glucose metabolism in vitro [J]. Metabolism, 2002, 51(11): 1439-1443. [22] Kim S H, Shin E J, Kim E D, et al. Berberine activates GLUT1-mediated glucose uptake in 3T3-L1 adipocytes [J]. Biol Pharm Bull, 2007, 30: 2120-2125. [23] Alexandra C, Christina P, Matthew J S, et al. Berberine acutely activates the glucose transport activity of GLUT1 [J]. Biochimie, 2011, 93: 1187-1192. [24] Ma X, Egawa T, Kimura H, et al. Berberine-induced activation of 5′-adenosine monophosphate-activated protein kinase and glucose transport in rat skeletal muscles [J]. Metab Clin Exp, 2010, 59: 1619-1627. [25] Neel J V. Diabetes mellitus: A thirfty genotype rendered detrimenta 1 by progress [J]. Am J Hum Genet, 1962, 14: 353. [26] Lee Y S, Kim W S, Kim K H, et al. Berberine, a natural plant product, activates AMP-activated protein kinase with beneficial metabolic effects in diabetic and insulin-resistant states [J]. Diabetes, 2006, 8(55): 2256-2264. [27] Olof L, Jude T D, Robert B, et al. Activation of the ATP-sensitive K+ channel by long chain acyl-CoA. A role in modulation of panereatic β-cell glucose sensitivity [J]. J Biol Chem, 1996, 18: 10623. [28] Gu Y, Zhang Y F, Shi X Z, et al. Effect of traditional Chinese medicine berberine on type 2 diabetes based on comprehensive metabonomics [J]. Talanta, 2010, 81: 766-772.

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本文編號：142242