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小檗堿降糖作用機(jī)制研究進(jìn)展_丁陽(yáng)平49

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中草藥

Chinese Traditional and Herbal Drugs

第 44 卷 第 6 期 2013 年 3 月

·763·

·綜 小檗堿降糖作用機(jī)制研究進(jìn)展

丁陽(yáng)平 1, 4，葉小利 2，周

1. 西南大學(xué)食品學(xué)院，重慶 2. 西南大學(xué)生命科學(xué)院，重慶 4. 西南大學(xué)藥學(xué)院，重慶 摘

述·

潔 1，樓喬明 3，練夢(mèng)菲 1，羅

400716 400716 315211

賽 1，李學(xué)剛 4*

3. 寧波大學(xué)海洋學(xué)院，浙江 寧波 400716

要：小檗堿是黃連中主要藥效成分，廣泛用于治療胃腸炎、細(xì)菌性痢疾等。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)小檗堿通過(guò)提高胰島素受體的表

達(dá)、促進(jìn)糖酵解、增強(qiáng)胰島素敏感性、促進(jìn)胰島素的釋放與分泌、增加肝細(xì)胞對(duì)葡萄糖的消耗等在降糖方面發(fā)揮重要作用， 由于其天然、毒副作用小，應(yīng)用前景極其廣闊。對(duì)小檗堿降糖作用機(jī)制及其衍生物降糖構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。 關(guān)鍵詞：小檗堿；黃連；衍生物；降糖機(jī)制；構(gòu)效關(guān)系 中圖分類(lèi)號(hào)：R282.710.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：0253 - 2670(2013)06 - 0763 - 07 DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.06.025

Research progress in hypoglycemic mechanism of berberine

DING Yang-ping1, 4, YE Xiao-li2, ZHOU Jie1, LOU Qiao-ming3, LIAN Meng-fei1, LUO Sai1, LI Xue-gang4

1. School of Food Science, Southwest University, Chongqing 400716, China 2. School of Life Science, Southwest University, Chongqing 400716, China 3. School of Marine Science, Ningbo University, Ningbo 315211, China 4. School of Pharmaceutical Science, Southwest University, Chongqing 400716, China Key words: berberine; Coptidis Rhizoma; derivatives; hypoglycemic mechanism; structure-activity relationship

小檗堿（berberine，結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖 1）是從中藥 黃連中分離出的一種異喹啉生物堿，在傳統(tǒng)中醫(yī)藥 中被長(zhǎng)期用于治療由細(xì)菌感染引起的胃腸道疾病， 其降糖作用是在 20 世紀(jì) 80 年代治療具有糖尿病的 腹瀉患者偶然發(fā)現(xiàn)的。大量實(shí)驗(yàn)研究表明小檗堿能 提高胰島素受體的表達(dá)、促進(jìn)糖酵解、增強(qiáng)胰島素 敏感性、促進(jìn)胰島素的釋放與分泌、增加肝細(xì)胞對(duì) 葡萄糖的消耗等，具有良好的降糖效果，由于其天 然、毒副作用小備受關(guān)注。 1 1.1 小檗堿降糖作用機(jī)制研究進(jìn)展 增強(qiáng)胰島素受體的表達(dá) 2 型糖尿�。╰ype 2 diabetes mellitus）是以胰島

收稿日期：2012-07-09

O O N Cl OCH3 OCH3

圖1

小檗堿的結(jié)構(gòu)

Fig. 1 Chemical structure of berberine

素抵抗為主的糖代謝紊亂綜合征，占糖尿病患者的 90%～95%[1]。2 型糖尿病發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，長(zhǎng)期 以來(lái)胰島素受體是治療該疾病的靶點(diǎn)之一，其中主 要是增強(qiáng)胰島素受體的表達(dá)，而胰島素受體基因的 啟動(dòng)子受蛋白激酶 C（PKC）的調(diào)控，因此，PKC

基金項(xiàng)目：重慶市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（CSTC，2010BB1134，CSTC，2008BB5257） ；重慶市重大科技專(zhuān)項(xiàng)資助項(xiàng)目（CSTC，2008AA5021） ； 重慶市科委攻關(guān)項(xiàng)目（CSTC，2010AC5007） ；西南大學(xué)基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專(zhuān)項(xiàng)資金項(xiàng)目（XDJK2010C075） 作者簡(jiǎn)介：丁陽(yáng)平（1978—） ，男，湖南永順人，博士，西南大學(xué)食品學(xué)院講師，主要從事天然產(chǎn)物研究與開(kāi)發(fā)。 Tel: 13883341918 E-mail: barry4784088@126.com *通信作者 李學(xué)剛

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在胰島素受體基因表達(dá)中扮演重要作用。Kong 等[2] 在人類(lèi)肝細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，小檗堿能激活 PKC，從 而啟動(dòng)胰島素受體基因的表達(dá)，當(dāng) PKC 活性被抑制 后小檗堿誘導(dǎo)的胰島素受體 mRNA 的轉(zhuǎn)錄及胰島素 受體基因的激活將消失，還發(fā)現(xiàn)小檗堿本身不能增加 細(xì)胞對(duì)葡萄糖的消耗，其降糖作用依賴(lài)于胰島素。動(dòng) 物實(shí)驗(yàn)研究表明，喂食小檗堿的 2 型糖尿病小鼠空腹 血糖及空腹血清胰島素均降低，胰島素的敏感性增 強(qiáng)，其肝臟中胰島素受體（InsR）mRNA 增多及 PKC 活性增強(qiáng)。 但小檗堿對(duì) 1 型糖尿病小鼠不起作用。 Zhang 等 臨床試驗(yàn)研究表明，小檗堿能增加外周血 淋巴細(xì)胞，這也說(shuō)明胰島素受體表達(dá)增加。 1.2 促進(jìn)糖酵解或抑制糖原異生 糖酵解途徑是指細(xì)胞在細(xì)胞質(zhì)中分解葡萄糖生 成丙酮酸的過(guò)程。陳其明等 研究發(fā)現(xiàn)小檗堿能顯 著降低正常小鼠肝臟及膈肌糖原量，分別下降了 78.2%和 70.1%， 并可抑制以丙氨酸為底物的糖原異 生；喂食小檗堿的小鼠血乳酸量明顯上升，表明小 檗堿的降糖作用與血乳酸水平呈正相關(guān)；同時(shí)血乳 酸水平上升也說(shuō)明糖酵解促進(jìn)乳酸的生成或乳酸異 生為葡萄糖的能力降低；小檗堿能抑制葡萄糖注射 及腎上腺素引起的血糖升高，并可明顯降低四氧嘧 啶糖尿病小鼠血糖水平。 Yin 等 用小檗堿處理肥胖 鼠 5 周，其空腹胰島素及胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR）分別下降了 46%和 48%。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究表明， 小檗堿能明顯促進(jìn)非胰島素依賴(lài)性的葡萄糖消耗、 2-脫氧葡萄糖的吸收，在濃度為 5～20 μmol/L 時(shí)， 葡萄糖的吸收增加 109.0%～183.5%， 葡萄糖的消耗 量增加 72.9%～ 113.7%；同時(shí)乳酸水平明顯增加， 在沒(méi)有胰島素的條件下小檗堿使脂肪細(xì)胞 3T3-L1 乳酸的釋放量增加 47.4%～163.8%，在有胰島素的 條件下增加 57.1%～106.7%。相同的結(jié)果也出現(xiàn)在 L6 肌纖維細(xì)胞中。 乳酸水平的增加說(shuō)明細(xì)胞有氧呼 吸減弱而無(wú)氧呼吸增強(qiáng)。氧消耗實(shí)驗(yàn)表明，小檗堿 能顯著降低 3T3-L1 和 L6 細(xì)胞中氧的消耗量，并且 呈量效關(guān)系， 在濃度為 1 μmol/L 時(shí)小檗堿使 3T3-L1 細(xì)胞對(duì)氧的消耗量減少了 45.7%，這證實(shí)了小檗堿 能抑制線粒體的有氧呼吸。 正常條件下 ATP 的產(chǎn)生 需要有氧呼吸， 但細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示 ATP 的生成量并沒(méi) 有因線粒體的抑制而減少，細(xì)胞要進(jìn)行正常代謝就 需要無(wú)氧呼吸來(lái)彌補(bǔ)。在產(chǎn)生相同量 ATP 的前提 下，糖酵解需要消耗更多的葡萄糖，這就是小檗堿 能增加細(xì)胞消耗葡萄糖的主要原因[5]。

[5] [4] [3]

1.3

改善胰島素抵抗、增強(qiáng)胰島素敏感性 胰島素抵抗是肝臟、肌肉和脂肪組織等周?chē)?/p>

組織細(xì)胞對(duì)胰島素等敏感性降低而產(chǎn)生的一系列臨 床表現(xiàn)，是 2 型糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制，也是目前 治療糖尿病所面臨的難題。改善胰島素抵抗、增強(qiáng) 胰島素的敏感性對(duì)糖尿病治療具有重要意義。高從 容等[6]分別用小檗堿、二甲雙胍治療胰島素抵抗大 鼠（胰島素敏感性 K 值為 5.02±1.08）1 個(gè)月，其 胰島素敏感性得到改善，K 值分別為 6.31±0.95 和 6.24±0.65， 其作用機(jī)制與二甲雙胍相似， 屬于胰島 素增敏劑范疇。 研究發(fā)現(xiàn) 2 型糖尿病患者不僅空腹游離脂肪酸 （FFA）量升高，而且餐后 2 h 血 FFA 水平也明顯高 于對(duì)照組。FFA 升高能對(duì)機(jī)體血糖自穩(wěn)狀態(tài)產(chǎn)生多 途徑損害，通過(guò)多種環(huán)節(jié)導(dǎo)致胰島素抵抗。因此降 低 FFA，對(duì)穩(wěn)定血糖，改善胰島素抵抗均具有重要 意義。宋菊敏等[7]研究證實(shí)，小檗堿能提高胰島素 與胰島素受體的結(jié)合，改善胰島素抵抗。臨床試驗(yàn) 研究表明[3]，具有肝炎并發(fā)癥的 2 型糖尿病患者每 天服用小檗堿 1 g， 連續(xù) 2 個(gè)月， 能明顯降低空腹血 糖及血清胰島素，分別下降 25.9%和 28.2%，說(shuō)明 小檗堿能增強(qiáng)胰島素敏感性，并明顯改善肝、腎功 能，避免了 2 型糖尿病治療藥物（二甲雙胍等）對(duì) 肝、腎產(chǎn)生的副作用，因此適合治療具有肝、腎并 發(fā)癥的糖尿病患者。 胰島素受體底物 （insulin receptor substrate， IRSs） 是能被激活的胰島素受體酪氨酸激酶作用的一系列 底物，是維持 β 細(xì)胞存活的重要蛋白質(zhì)，其上具有 十幾個(gè)可被磷酸化的酪氨酸殘基，磷酸化的 IRSs 能結(jié)合并激活下游效應(yīng)物。 基因序列分析顯示， IRSs 的 C 端具有長(zhǎng)度不等的富有酪氨酸 （其磷酸化會(huì)被 激活）和絲氨酸（其磷酸化會(huì)引起降解）磷酸化位 點(diǎn)，而 N 末端為 PH 段，與 PH 段相鄰的區(qū)域?yàn)槔?氨酸磷酸位點(diǎn)結(jié)合區(qū) （PTB） ， 其中 PH 段和 PTB 區(qū) 域主要是結(jié)合 IRSs 上游信號(hào)分子，而 C 端的酪氨 酸磷酸化位點(diǎn)對(duì)調(diào)節(jié)下游信號(hào)傳導(dǎo)起著關(guān)鍵作用[8]。 在 β 細(xì)胞中，當(dāng)胰島素受體的 α 亞基與胰島素結(jié)合 后，胰島素受體的 β 亞基（酪氨酸蛋白激酶）被激 活， 被激活的胰島素受體使 IRSs 上酪氨酸位點(diǎn)磷酸 化，從而激活 IRSs，改善胰島素抵抗，而 IRSs C 端 絲 氨 酸 的 磷 酸 化 會(huì) 導(dǎo) 致 胰 島 素 受 體 底 物 -1 因此 IRS-1 中 307 位絲氨酸磷酸 （IRS-1） 降解[9-11]， 化成為胰島素抵抗的分子標(biāo)記。 Yi 等[12]研究發(fā)現(xiàn)小

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檗堿能通過(guò)增強(qiáng) IRS-1 和磷脂酰肌醇-3-蛋白激酶 （PI-3K） 蛋白的表達(dá)來(lái)阻斷由 FFA 引起的胰島素抵 抗，并且存在明顯量效關(guān)系。作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)小 檗堿 （1～10 μmol/L） 能抑制 FFA 誘導(dǎo)的 IRS-1 Ser

307

12 h 達(dá)到最大值， 48 h 后還維持在較高水平。 另外， 小檗堿的降糖效果跟葡萄糖濃度有很大關(guān)系，其降 糖作用隨著培養(yǎng)液中葡萄糖濃度的升高而降低，當(dāng) 葡萄糖的濃度在 5～100 μmol/L 時(shí) HepG2 細(xì)胞對(duì)葡 萄糖的消耗量增加了 32%～60%，其中小檗堿濃度 為 5.5 mmol/L 時(shí)降糖效果最好，降糖作用與 1 mmol/L 的二甲雙胍相似，當(dāng)濃度達(dá)到 22.2 mmol/L 時(shí)作用消失，而二甲雙胍的降糖作用與葡萄糖的濃 度關(guān)系不大[20-21]。Kim 等[22]研究發(fā)現(xiàn)小檗堿能增強(qiáng) 3T3-L1 細(xì)胞糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1（GLUT1）的表達(dá)從而促 進(jìn)葡萄糖的吸收。 Alexandra 等 [23] 研究小檗堿對(duì) L929 纖維組織母細(xì)胞 GLUT1 的影響，發(fā)現(xiàn)當(dāng)小檗 堿濃度大于 40 μmol/L 時(shí)葡萄糖的消耗量增加了 5 倍，在最初 5 min 內(nèi)就有顯著變化，30 min 時(shí)達(dá)到 最大值。小檗堿能明顯減少葡萄糖吸收的 Km 值， 由原來(lái)的（6.7±1.9）μmol/L 下降到（0.55±0.08） μmol/L，但對(duì)葡萄糖吸收的最大速率沒(méi)有影響。作 用機(jī)制研究表明腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）抑 制劑 Compound C 不會(huì)影響小檗堿激活細(xì)胞對(duì)葡萄 糖的吸收，但下游激酶抑制劑能部分阻斷小檗堿的 這種作用。 小檗堿能間接激活 GLUT4， 從而促進(jìn)葡萄糖的 轉(zhuǎn)運(yùn)， 激活過(guò)程見(jiàn)圖 2。 Ma 等[24]研究發(fā)現(xiàn)小檗堿能 催化鼠肌纖維細(xì)胞 AMPK Thr172 的磷酸化，從而激 活 AMPK 的兩個(gè)催化亞基 α1 和 α2，另外 AMPK 的胞內(nèi)底物乙酰輔酶 A 羧化酶 Ser79 也相應(yīng)磷酸化， 啟動(dòng) GLUT4 的轉(zhuǎn)運(yùn)。

小檗堿 BBR

磷酸化，從而阻斷 IRS-1 降解。另外 IRS-1 的磷酸 化又與核轉(zhuǎn)錄因子 κB 抑制蛋白激酶 β（IKKβ）的 激活有很大關(guān)系，IKKβ Ser

181

磷酸化能激活 IKKβ，

被激活的 IKKβ 能使 IRS-1 的絲氨酸磷酸化產(chǎn)生胰 島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿也能抑制 FFA 誘導(dǎo)的 改善胰島素敏感性[12]， 這為研 IKKβ Ser181 磷酸化， 究小檗堿治療糖尿病提供了新的方向。Ko 等

[13]

用

50 mmol/L 小檗堿和 0.2 nmol/L 胰島素同時(shí)處理脂 肪細(xì)胞 3T32L1，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其降糖作用與 10 nmol/L 胰島素相當(dāng)，說(shuō)明小檗堿具有明顯的胰島素增敏效 果。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)小檗堿能顯著改善高脂飲食 大鼠的胰島素抵抗

[14]

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。

另外，一種新的觀點(diǎn)認(rèn)為胰島素抵抗是一種自 然免疫和低度炎癥性疾病，且提出 2 型糖尿病存在 著細(xì)胞因子介導(dǎo)的急性相反應(yīng)的假說(shuō)

[15]

。腫瘤壞死

因子-α（TNF-α）是一種由活化單核細(xì)胞產(chǎn)生的多 功能細(xì)胞因子，可激活核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）抑制 因子激酶（IKK） ，IKK 通過(guò)使 κB 抑制因子（IκB） 磷酸化而激活 NF-κB，，而后者又促進(jìn) TNF-α 轉(zhuǎn)錄， 從而形成低度炎癥信號(hào)的正反饋環(huán)，加重炎癥，并 可直接損傷胰島 β 細(xì)胞，誘發(fā)胰島素抵抗[16]。如果 小檗堿具有抗炎作用的話，那么其將大大改善胰島 素抵抗對(duì)生理產(chǎn)生的負(fù)面影響。 Yi 等[12]研究發(fā)現(xiàn)小 檗堿能抑制由棕櫚酸（PA）誘導(dǎo)的 NF-κB P65 蛋白 的表達(dá)。Wang 等[17]研究發(fā)現(xiàn)小檗堿能降低 NF-κB 的活性。 1.4 促進(jìn)葡萄糖吸收、增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)及消耗 小檗堿能抑制 α-葡萄糖苷酶的活性，減少消化 道碳水化合物的水解，具有 α-葡萄糖苷酶抑制劑的 作用

[18]

激活

IRS

激活

PI3K

激活

AKt

激活

GLUT4

圖2

小檗堿對(duì) GLUT4 的激活機(jī)制

Fig. 2 Activation mechanism of berberine on GLUT4

1.5

通過(guò)調(diào)血脂達(dá)到降糖作用 1971 年遺傳學(xué)家 Neel 認(rèn)為肥胖與 2 型糖尿病

。Zhou 等

[19]

研究發(fā)現(xiàn)小檗堿在 0.01 μmol/L

時(shí)能顯著增加脂肪細(xì)胞 3T3-L1 對(duì)葡萄糖的吸收， 在濃度為 1 μmol/L 時(shí)達(dá)到最大值， 并與胰島素具有 協(xié)同效應(yīng)。小檗堿不僅能促進(jìn)脂肪細(xì)胞 3T3-L1 對(duì) 葡萄糖的吸收，還可增加其對(duì)葡萄糖的消耗，且存 在量效關(guān)系，當(dāng)小檗堿的濃度從 0.1 μmol/L 增加到 200 μmol/L 時(shí)，葡萄糖的消耗量從提高 1.3 倍增加 到 3 倍，但小檗堿濃度達(dá)到 50 μmol/L 時(shí)葡萄糖的 消耗量顯著降低，表現(xiàn)出一定細(xì)胞毒性。小檗堿處 理初期， 細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收很慢， 2 h 后開(kāi)始加速，

有共同的遺傳背景，并提出節(jié)儉基因?qū)W說(shuō)[25]。具有 這種基因型的個(gè)體較易耐受長(zhǎng)時(shí)間饑餓，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期 自然選擇而生存下來(lái)，但是到了豐衣足食的現(xiàn)代社 會(huì)，就容易出現(xiàn)肥胖、胰島素抵抗及糖尿病。研究 發(fā)現(xiàn)在 2 型糖尿病患者中，70%～80%的人有肥胖 病史。因此，2 型糖尿病與肥胖具有極為密切的關(guān) 系。 對(duì)受體的研究表明， 肥胖者特別是內(nèi)臟肥胖者， 體內(nèi)胰島素靶細(xì)胞上受體數(shù)目明顯減少。同時(shí)，受 體酪氨酸激酶活性降低， 可見(jiàn)第 2 信使異常， GLUT4

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的數(shù)量減少。小檗堿能增加胰島素受體的表達(dá)，也 能激活受體酪氨酸激酶。 Lee 等

[26]

化抑制作用， 并且還發(fā)現(xiàn) AMPK 磷酸化的開(kāi)始時(shí)間 根據(jù)細(xì)胞不同存在一定差異， L6 細(xì)胞從 0.5 h 開(kāi)始， 3T3-L1 從 1 h 開(kāi)始，AMPK 磷酸化的持續(xù)時(shí)間至少 是 16 h，說(shuō)明小檗堿能快速使 AMPK 磷酸化，并 能使其長(zhǎng)時(shí)間維持高磷酸化狀態(tài)。 大量實(shí)驗(yàn)研究表 明 [29]AMPK 持續(xù)磷酸化與 AMP/ATP 比例上調(diào)有 關(guān)。20 μmol/L 的小檗堿能增加胞內(nèi) AMP、ADP 和 ATP 的濃度，這說(shuō)明小檗堿不是降低 ATP 的生成， 而是提高 ATP 的利用； 2 h 以后 AMP/ATP 和 ADP/ATP 的比例上調(diào)，AMP 通過(guò)激活上游激酶來(lái) 刺激 AMPK 磷酸化。AMP/ATP 比例上調(diào)不僅能使 AMPK 磷酸化，還能激活 p38 絲裂原激活蛋白激酶 （p38 MAPK） ，并且 p38 MAPK 抑制劑 SB202190 能部分阻斷小檗堿促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收， AMPK 活性的抑制能降低 p38 MAPK 的磷酸化，說(shuō)明 AMPK 處于調(diào)控上游。小檗堿不能刺激胰島素信號(hào) 通路的關(guān)鍵分子 Akt 磷酸化，顯示小檗堿促進(jìn)葡萄 糖的吸收不是通過(guò)胰島素信號(hào)通道，而是通過(guò) AMP-AMPK-p38 MAPK 通路。 1.6 改善胰島 β 細(xì)胞功能 研究發(fā)現(xiàn)胰島 β 細(xì)胞死亡及功能受損將導(dǎo)致糖尿 病的發(fā)生。李素迎等[30]用小檗堿處理大鼠離體胰島 β 細(xì)胞損傷模型發(fā)現(xiàn)，小檗堿可以改善鏈脲霉素抑制模 型細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收，促進(jìn)胰島素的分泌，對(duì)離體 胰島細(xì)胞損傷具有一定保護(hù)作用。動(dòng)物病理學(xué)研究發(fā) 現(xiàn)小檗堿能促進(jìn)胰島 β 細(xì)胞的修復(fù)作用[31-33]。 1.7 通過(guò)抗氧化達(dá)到改善糖尿病的作用 自由基是人體代謝過(guò)程中必然產(chǎn)生的一種氧化 物，其具有高度的化學(xué)活性，是人體防御系統(tǒng)中不 可缺少的一部分，但是當(dāng)自由基過(guò)多時(shí)，又會(huì)攻擊 體內(nèi)的糖蛋白質(zhì)脂肪和核酸，從而促進(jìn)衰老并誘發(fā) 糖尿病﹑癌癥及一系列退行性疾病。因此，藥物可 以通過(guò)抗氧化來(lái)達(dá)到改善糖尿病的作用。 Zhou 等[34] 給鏈脲霉素（或高糖、高脂）誘導(dǎo)的糖尿病小鼠喂 食小檗堿發(fā)現(xiàn)，小檗堿不僅能夠改善胰島 β 細(xì)胞的 功能，增加血清胰島素水平及胰島素的敏感性，還 能提高超氧化物歧化酶（SOD）的活性及降低模型 鼠體內(nèi)丙二醛（MDA）的量，提示小檗堿對(duì)胰島 β 細(xì)胞的保護(hù)作用可能是通過(guò)抗氧化來(lái)完成的。大腦 皮層中神經(jīng)元的氧化損傷會(huì)破壞小鼠的認(rèn)知功能， 另外脂質(zhì)過(guò)氧化水平增加會(huì)顯著降低糖尿病小鼠大 腦皮層中還原性谷胱甘肽酶的活性，因此抗氧化能 改善小鼠的認(rèn)知功能。Bhutada 等[35]研究發(fā)現(xiàn)小檗

給 12 周齡的

Wistar 2 型糖尿病大鼠每天喂食 5 mg/kg 小檗堿，3 周后體質(zhì)量減少了 13%，并且沒(méi)有減少實(shí)驗(yàn)鼠對(duì)食 物的攝入量。 AMPK 是一種重要的蛋白激酶，主要協(xié)調(diào)代謝 與能量需求。激活 AMPK 將調(diào)控一系列代謝過(guò)程， 一方面關(guān)閉 ATP 的合成代謝途徑， 另一方面啟動(dòng)產(chǎn) 生 ATP 的分解代謝途徑，從而減少能量貯存，增加 能量消耗，有“細(xì)胞能量調(diào)節(jié)器”之稱(chēng)。AMPK 是 目前治療 2 型糖尿病的新靶點(diǎn)。研究人員用高脂食 物喂養(yǎng)小鼠建立胰島素抵抗模型， 再連續(xù) ig 小檗堿 2 周后發(fā)現(xiàn)，模型鼠體質(zhì)量減輕，能提高 AMPK 的 活性，從而抑制人肝細(xì)胞脂質(zhì)的合成。組織學(xué)研究 表明，主要器官肝、腎沒(méi)有異常病理現(xiàn)象及炎癥； 高胰島素-正常葡萄糖鉗夾技術(shù)（hyperinsulinemiceuglycemic clamp） 研究表明小檗堿能有效緩解高脂 鼠的胰島素抵抗，作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿能減 少一系列脂肪細(xì)胞分化特定基因的表達(dá)，如脂肪酸 合成酶（fatty acid sythetase，F(xiàn)AS） 、脂肪細(xì)胞分化 決 定 和 分 化 因 子 1/ 固 醇 調(diào) 節(jié) 元 件 結(jié) 合 蛋 白 lc （adipocyte determination and different-tiation-1/sterol regulatory element binding proteins-lc，ADDl/SREBP lc） 、過(guò)氧化物酶體增殖因子活化受體（peroxisome proliferator activiated receptor，PPARγ）等，從而抑 制脂肪細(xì)胞的分化，小檗堿對(duì)細(xì)胞周期素 D 激酶 5 （cyclin D kinase 5） 沒(méi)有明顯影響， 說(shuō)明小檗堿不影 響細(xì)胞的正常生長(zhǎng)，細(xì)胞毒性較小。 體外實(shí)驗(yàn)研究表明，正常胰島組織暴露于含有 高濃度 FFA（或三酰甘油 TG）的培養(yǎng)液中，短期 刺激胰島素分泌，長(zhǎng)期可見(jiàn)葡萄糖刺激的胰島素分 泌（GSIS）抑制 ，因?yàn)楦邼舛鹊?FFA 或 TG 可使 胰島 β 細(xì)胞產(chǎn)生分泌功能障礙。用小檗堿分別處理 分化期及充分分化的脂肪細(xì)胞 3T3-L1， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)小 檗堿能明顯減少脂肪細(xì)胞的分化及降低細(xì)胞內(nèi) TA 和 FFA 的積累。 其作用機(jī)制也是減少一系列脂肪細(xì) 胞分化特定基因的表達(dá)，與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。但 長(zhǎng)期使用會(huì)明顯減少細(xì)胞 GLUT4 mRNA 及脂肪合 成相關(guān)基因的表達(dá)，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生去分化作用 等

[28] [26] [27]

。Gu

利用降低 FFA 綜合代謝組學(xué)成功解釋了小檗

[5]

堿對(duì)治療 2 型糖尿病及血脂異常疾病的作用機(jī)制。 Yin 等 研究發(fā)現(xiàn) 2 μmol/L 小檗堿能誘導(dǎo) 3T3-L1 中 AMPK 的磷酸化，并阻斷胰島素對(duì) AMPK 的磷酸

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堿能提高糖尿病小鼠谷胱甘肽酶過(guò)氧化物酶 （GSH-Px）的活性，降低膽堿酯酶的活性及體內(nèi)脂 質(zhì)過(guò)氧化水平；在小鼠水迷宮實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，小檗堿 在 100 mg/kg 時(shí)能顯著降低記憶損傷。 2 小檗堿對(duì)糖尿病血管并發(fā)癥的研究進(jìn)展 小檗堿除了能預(yù)防和治療糖尿病外，對(duì)糖尿病 引起的血管并發(fā)癥也有較好的治療效果。一氧化氮 （NO）是內(nèi)皮產(chǎn)生的最主要的舒張因子，在體內(nèi)具 有廣泛的生理功能，如舒張血管、阻止白細(xì)胞和血 小板黏附于血管內(nèi)壁、 抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖、 降低血管的滲透性等。Wang 等

[17]

腺 β-細(xì)胞膜親和性的必需基團(tuán)。用硼氫化鉀還原芳 環(huán) C 形成二氫及四氫小檗堿衍生物，將季銨結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn) 換為叔胺結(jié)構(gòu)， 其與 β-胰腺細(xì)胞膜親和性也會(huì)消失， 這說(shuō)明具有正電荷季銨氮原子的靜電效應(yīng)在兩者結(jié) 合中扮演重要角色。 當(dāng) N-7 上引入取代基時(shí) （烷基、 或苯基）形成 N-烷基（或苯基）季銨鹽時(shí)，對(duì)胰腺 β-細(xì)胞膜親和性的構(gòu)效關(guān)系差異很大，當(dāng)取代基為 甲基或乙基時(shí)無(wú)親和性，這可能是烷基鏈把 N-7 原 子的靜電效應(yīng)屏蔽掉了，而當(dāng)被苯基取代后其親和 性很高，可能與化合物的疏水性有很大關(guān)系，同時(shí) 也說(shuō)明芳環(huán)結(jié)構(gòu)并不是降血糖的必需基團(tuán)。Turner 等 [39] 進(jìn)一步證實(shí)二氫小檗堿的降糖作用強(qiáng)于小檗 堿，作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)二氫小檗堿比小檗堿更容易 被小腸上皮細(xì)胞吸收，進(jìn)一步研究顯示二氫小檗堿 被吸收后很快又轉(zhuǎn)變成小檗堿，這提示真正起到降 糖作用的還是小檗堿； 另外還發(fā)現(xiàn) D 環(huán)取代基的變 化與胰腺 β-細(xì)胞膜親和力關(guān)系密切，當(dāng) C-9、C-10 位被甲氧基取代或 D 環(huán)無(wú)取代基時(shí)活性很強(qiáng)，但 C-9、 C-10 或 C-11 位引入單一甲氧基或芐氧基時(shí)活 性均降低。Yang 等[40]合成了 19 個(gè) D 環(huán)不同取代基 的小檗堿衍生物并研究其上調(diào)低密度脂蛋白受體 （LDLR）表達(dá)的構(gòu)效關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn) D 環(huán)上有 2 個(gè) 烷氧基的化合物具有一定活性，但增加 C-9、C-10 位的烷氧基碳鏈其活性會(huì)逐漸降低。當(dāng)去掉 C-9 烷 氧基，并在 C-10 引入羥基其活性接近小檗堿；當(dāng) C-10、C-11 引入甲氧基時(shí)，其活性最強(qiáng)，比小檗堿 提高了 1.6 倍， 但隨著烷基鏈的增加活性逐漸降低。 2010 年，Huang 等[41]得到同樣結(jié)果。Cheng 等[42] 經(jīng)過(guò) 4 步反應(yīng)成功地在 C-8 位上引入 2 個(gè)短鏈烷基， 降糖實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，8, 8-二甲基-二氫小檗堿能抑制 線粒體有氧呼吸， 上調(diào) AMP/ATP 比例， 激活 AMPK， 從而促進(jìn)葡萄糖的吸收，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，8, 8-二甲 基-二氫小檗堿比小檗堿具有更好的生物利用率。 4 結(jié)語(yǔ) 2 型糖尿病臨床上以高血糖為主要特征，出現(xiàn) 糖尿，進(jìn)而引起糖、蛋白質(zhì)和脂肪等代謝紊亂綜合 征，因此在治療上主要針對(duì)其病因，注重改善胰島 素抵抗，促進(jìn)葡萄糖的消耗以及對(duì)保護(hù)和修復(fù)胰腺 β 細(xì)胞的功能等。目前治療 2 型糖尿病常用的口服 藥有雙胍類(lèi)、磺酰脲類(lèi)、α-葡萄糖苷酶抑制藥。近 年來(lái)新型噻唑烷二酮類(lèi)（TZDs）胰島素增敏藥（如 羅格列酮）的上市，為 2 型糖尿病的治療提供了全 新的用藥選擇，但長(zhǎng)期使用存在體質(zhì)量增加、水腫

研究發(fā)現(xiàn)小檗堿

1177

能增強(qiáng)內(nèi)皮源性 NO 合酶 （eNOS） Ser

的磷酸化，

也能促進(jìn)熱休克蛋白 90 （HSP90） 與 eNOS 的結(jié)合， 從而加速 NO 的生成；并且也能減弱由高糖引起的 活性氧的生成、細(xì)胞凋亡及黏附分子的表達(dá)，抑制 單核白細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，改善由糖尿病引發(fā)的 血管內(nèi)皮功能損傷。同樣 Wang 等

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[36]

研究發(fā)現(xiàn)小檗

堿能通過(guò)增強(qiáng) eNOS 的表達(dá)及下調(diào)尼克酰胺腺嘌呤 二核苷酸氧化酶 （NADPH， 是血管內(nèi)生成活性氧的 主要酶體）的表達(dá)來(lái)提高血清 NO 的水平，從而改 善血管內(nèi)皮功能障礙。 晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycosylation end products，AGEs）是人體內(nèi)的還原糖與蛋白質(zhì) 或脂質(zhì)發(fā)生不可逆反應(yīng)所形成的，是非酶糖基化衰 老理論的最終產(chǎn)物。AGEs 在體內(nèi)的聚集一方面會(huì) 降低 NO 合酶（內(nèi)皮核酶）的表達(dá)，影響內(nèi)皮源性 NO 的釋放；另一方面也會(huì)降低血栓調(diào)節(jié)素的表達(dá)， 改變胞內(nèi)凝血?jiǎng)┑墓δ�，從而引發(fā)各種糖尿病并發(fā) 癥。Hao 等[37]利用高糖和 AGEs 建立糖尿病微內(nèi)皮 損傷模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小檗堿能通過(guò)抑制 AGEs 的形 成，從而增加 NO 合酶和血栓調(diào)節(jié)素生成及 NO 的 釋放，改善糖尿引發(fā)的微血管損傷；進(jìn)一步研究表 明小檗堿能降低血清糖化白蛋白的水平，從而達(dá)到 治療糖尿病微血管并發(fā)癥的目的。 3 小檗堿衍生物構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展 小檗堿良好的降血糖效果在醫(yī)學(xué)界引起了廣泛 重視。為了深入研究其降血糖機(jī)制及開(kāi)發(fā)更為有效 的降糖藥物，研究其構(gòu)效關(guān)系顯得尤為重要。2006 年，Bian 等

[38]

合成了 17 個(gè)小檗堿衍生物，并用 β-

細(xì)胞膜親和色譜法研究其降糖作用的構(gòu)效關(guān)系，結(jié) 果發(fā)現(xiàn)， 當(dāng) C-2、 C-3 位的亞甲二氧基環(huán)被打開(kāi)后形 成甲氧基、羥基或乙酰氧基時(shí)，與胰腺 β-細(xì)胞膜的 親和性消失，說(shuō)明小檗堿亞甲二氧基環(huán)是其保持胰

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中草藥

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第 44 卷 第 6 期 2013 年 3 月

等副作用。小檗堿作為天然化合物，降糖效果好、 副作用小，對(duì)治療伴有并發(fā)癥的糖尿病患者具有獨(dú) 特優(yōu)勢(shì)，其作用機(jī)制見(jiàn)圖 3。近年來(lái)，大量實(shí)驗(yàn)數(shù)

運(yùn) 轉(zhuǎn) T4 LU G

細(xì)胞脂質(zhì)合成

據(jù)顯示，2 型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制可能與 炎癥有關(guān)。流行病學(xué)資料表明，2 型糖尿病患者血 循環(huán)中的急性期反應(yīng)產(chǎn)物和炎癥介質(zhì)水平升高；臨

脂肪細(xì)胞分化

降 低

降 低

抑制

抑制 脂肪細(xì)胞分化 特定基因的表達(dá)

TG ,F FA 積 累

LD LR 表 mR 達(dá) NA

葡萄糖的吸收

促進(jìn)

GLUT1的表達(dá)

抑制 增強(qiáng)

增

抑制

加

抑 制

N 蛋 F-κ 白 B 的 p 表 65 達(dá)

降 低

活

性

N F-

κ B

床醫(yī)學(xué)實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)水楊酸類(lèi)抗炎藥物具有降低血糖 的潛能； 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)， 炎癥細(xì)胞因子由于“交 流”（cross-talk）可能削弱胰島素的信號(hào)傳導(dǎo)。提 示小檗堿與抗炎藥物合用在治療糖尿病方面值得深 入研究。另外，2 型糖尿病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、并發(fā)癥 多，也不適宜選用單一藥物，而要借用中醫(yī)復(fù)方多 部位、多靶點(diǎn)同時(shí)治療。

參考文獻(xiàn) [1] Zimmer P Z. The global epidemiology of noninsulindependent diabetes mellitus and the metabolie syndrome [J]. J Diabetes Complieations, 1997, 11: 60-68. [2] Kong W J, Zhang H, Song D Q, et al. Berberine reduces insulin resistance through protein kinase C-dependent up-regulation of insulin receptor expression [J]. Metab Clin Exp, 2009, 58: 109-119. [3] Zhang H, Wei J, Xue R, et al. Berberine lowers blood glucose in type 2 diabetes mellitus patients through increasing insulin receptor expression [J]. Metab Clin Exp, 2010, 59: 285-292. [4] 陳其明 , 謝明智 . 小檗堿對(duì)正常小鼠血糖調(diào)節(jié)的影響 [J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 1987, 22(3): 161-162. [5] Yin J, Gao Z G, Liu D, et al. Berberine improves glucose metabolism through induction of glycolysis [J]. Am J

動(dòng) 啟 羧 A 酶 化 輔 酸 酰 磷 乙 酶 化

α葡萄 糖苷 酶

Fig. 3 Hypoglycemic mechanism of berberine Physiol Endocrinol Metab, 2008, 294: E148-E156. 高從容, 張家慶, 黃慶玲. 黃連素增加胰島素抵抗大鼠 模型胰島素敏感性的實(shí)驗(yàn)研究 [J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜 志, 1997, 17(3): 162. [7] 宋菊敏, 劉麗瓊, 劉小美, 等. 復(fù)方黃連降糖片對(duì) 2 型 糖尿病大鼠肝組織胰島素受體基因表達(dá)的影響 [J]. 中 國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志, 2008, 14(7): 509-511. [8] White M F. IRS proteins and the common path to diabetes [J]. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2002, 283(3): 413-422. [9] Sun X J, Goldberg J L, Qiao L Y, et al. Insulin-induced insulin receptor substrate-1 degradation is mediated by the proteasome degradation pathway [J]. Diabetes, 1999, 48: 1359-1364. [10] Rui L, Fisher T L, Thomas J, et al. Regulation of insulin/ insulin-like growth factor-1 signaling by proteasomemediated degradation of insulin receptor substrate-2 [J]. J Biol Chem, 2001, 276: 40362-40367. [11] Zhande R, Mitchell J J, Wu J, et al. Molecular mechanism of insulin-induced degradation of insulin receptor substrate 1 [J]. Mol Cell Biol, 2002, 22: 1016-1026. [12] Yi P, Lu F E, Xu L J, et al. Berberine reverses freefatty-acid-induced insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes through targeting IKKβ [J]. World J Gastroenterol, 2008, 14(6): 876-883. [6]

進(jìn) 促

解 糖酵

促進(jìn)

圖3

酸 磷 PK M A 化

小檗堿 BBR

抑制 激活

體 線粒 吸 呼 有氧

降低MDA, cholinesterase； 增強(qiáng)GSH-px ,SOD 修復(fù) β-細(xì)胞功能 增強(qiáng) 胰島素水平 及敏感性

小檗堿降糖作用機(jī)制

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催 化

PKC

增強(qiáng)

增強(qiáng)

胰島素受 體表達(dá)

抗氧化

低 降 清 血 A FF

IRS ,PI3k表 達(dá)

阻斷 IR

導(dǎo) 誘 ， 81 化 r1 酸 Se 7磷 0 Kβ r3 IK 1 Se SIR 促 進(jìn) 1降 SIR 解

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第 44 卷 第 6 期 2013 年 3 月

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