發(fā)布時(shí)間：2017-08-24 01:34

  本文關(guān)鍵詞：葉酸干預(yù)對(duì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的影響及其抑制肝癌發(fā)生的研究

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【摘要】：原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一,它的發(fā)病率和死亡率均較高,臨床對(duì)其確切診斷主要集中于中晚期。因此,肝癌的早期預(yù)防是目前亟需關(guān)注的醫(yī)學(xué)問題。研究資料表明,表觀遺傳學(xué)修飾的紊亂在肝癌的發(fā)生發(fā)展過程中起著很重要的作用。然而,葉酸作為甲基供體能夠通過表觀遺傳學(xué)修飾調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá),進(jìn)而對(duì)腫瘤的發(fā)生起預(yù)防作用。在中國(guó),人群血清葉酸水平普遍偏低。因此,補(bǔ)充葉酸能否預(yù)防腫瘤的發(fā)生,需要我們進(jìn)一步去探討。在我們的研究中,首先檢測(cè)了不同濃度的葉酸對(duì)培養(yǎng)6個(gè)月的人正常肝細(xì)胞QSG-7701生理功能上的影響。在明確了葉酸缺乏顯著刺激細(xì)胞的增殖、細(xì)胞由靜止期向分裂期的轉(zhuǎn)化以及細(xì)胞的遷移、侵襲的基礎(chǔ)上,我們的結(jié)果再一次證實(shí)了葉酸缺乏能夠?qū)е抡＜?xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。補(bǔ)充葉酸則逆轉(zhuǎn)了這種現(xiàn)象的發(fā)生。但是在這些增殖、遷移和侵襲等能力改變的背后,葉酸究竟通過哪些基因發(fā)揮了作用,目前尚不明確。為此,我們選用了高通量轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)來篩選可能的相關(guān)差異mRNA分子。通過轉(zhuǎn)錄組測(cè)序,最終篩選出了受葉酸調(diào)控明顯的差異表達(dá)基因LCN2。癌基因LCN2可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖、細(xì)胞周期的阻滯、腫瘤的形成等等。然而,高葉酸培養(yǎng)的細(xì)胞卻可以抑制LCN2基因的表達(dá),進(jìn)而抑制腫瘤的發(fā)生。此外,在三組接受了不同濃度葉酸培養(yǎng)的人正常肝細(xì)胞的裸鼠的皮下成瘤實(shí)驗(yàn)中,飼養(yǎng)高葉酸裸鼠的成瘤率在三組中是最低的,正常葉酸組次之,無葉酸組成瘤率最高。最后,在高葉酸培養(yǎng)的細(xì)胞中過表達(dá)LCN2基因之后,細(xì)胞的增殖速率增加;在無葉酸培養(yǎng)的細(xì)胞組中干擾LCN2基因后,細(xì)胞的增殖速率減慢。然后在高葉酸培養(yǎng)的肝細(xì)胞中過表達(dá)LCN2基因后進(jìn)行裸鼠皮下荷瘤,其成瘤率和無葉酸組裸鼠效果很接近,并且均高于其它兩組裸鼠的成瘤率。免疫蛋白印記(Western Blot)檢測(cè)發(fā)現(xiàn),高葉酸可以促進(jìn)整體組蛋白H3K9Me2甲基化水平的升高。染色質(zhì)免疫共沉淀進(jìn)一步揭示了補(bǔ)充葉酸可以促進(jìn)LCN2基因啟動(dòng)子區(qū)組蛋白H3K9二甲基化水平的升高。并且LCN2基因在肝癌患者癌組織的表達(dá)水平普遍高于癌旁組織,癌組織中葉酸水平普遍低于癌旁組織。因此,葉酸水平降低可能會(huì)導(dǎo)致肝癌發(fā)生的潛在原因。補(bǔ)充葉酸可以抑制肝癌的發(fā)生。這種抑制作用歸因于葉酸對(duì)癌基因LCN2的甲基化修飾。我們國(guó)家是肝炎大國(guó),期望通過我們的研究,使葉酸的預(yù)防作用可以更好的服務(wù)于臨床,減少肝癌的發(fā)生。
【關(guān)鍵詞】：葉酸 細(xì)胞增殖 細(xì)胞衰老 肝癌預(yù)防 轉(zhuǎn)錄組測(cè)序 LCN2
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.7
【目錄】：

• 中文摘要5-6
• 英文摘要6-8
• 縮略詞表8-9
• 第一章 不同濃度的葉酸對(duì)人正常肝細(xì)胞生理功能的影響9-24
• 一、前言9-10
• 二、材料與方法10-16
• 三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果16-19
• 四、討論19-20
• 五、小結(jié)20
• 六、參考文獻(xiàn)20-24
• 第二章 葉酸干預(yù)的人正常肝細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序及其抑制肝癌發(fā)生的分子機(jī)制研究24-49
• 一、前言24-25
• 二、材料與方法25-36
• 三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果36-43
• 四、討論43-44
• 五、小結(jié)44-45
• 六、參考文獻(xiàn)45-49
• 綜述49-70
• 葉酸與腫瘤49-58
• 參考文獻(xiàn)53-58
• 葉酸缺乏與腫瘤發(fā)生58-70
• 參考文獻(xiàn)65-70
• 在讀期間發(fā)表論文專著情況70-71
• 致謝71

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