肝纖維化是各種慢性肝病向肝硬化轉(zhuǎn)變的中間環(huán)節(jié),由于其病理機(jī)制復(fù)雜,目前臨床上仍缺乏有效防治的方法和藥物。近年來研究發(fā)現(xiàn),特異性調(diào)控肝星狀細(xì)胞（HSC）自噬進(jìn)而阻斷HSC活化極有可能成為防治肝纖維化的新策略。千層紙素A是中藥黃芩的主要有效成分之一,目前尚無千層紙素A通過調(diào)控HSC自噬發(fā)揮抗纖維化作用的報(bào)道。在前期實(shí)驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn),千層紙素A對正常肝細(xì)胞沒有明顯毒性,但能夠顯著抑制HSC活化標(biāo)志物α-SMA及提高自噬標(biāo)志物L(fēng)C3-Ⅱ表達(dá),也能夠明顯抑制ROS、IL-1β及mTOR磷酸化的水平。根據(jù)以上預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,我們推測:千層紙素A可能通過影響ROS生成調(diào)控PI3K-AKT-mTOR通路,促進(jìn)HSC自噬水平,進(jìn)而抑制HSC活化和改善炎癥微環(huán)境,發(fā)揮抗肝纖維化作用。本文將圍繞這個(gè)假說開展實(shí)驗(yàn)研究。首先,明確千層紙素A體內(nèi)外對肝纖維化和炎癥微環(huán)境的改善作用,為進(jìn)一步探索其抗肝纖維化機(jī)制提供基礎(chǔ)。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,以腹腔注射CCl4建立肝纖維化小鼠模型并給予千層紙素A;在體外實(shí)驗(yàn)中,用PDGF-BB處理原代HSC模擬體內(nèi)HSC活化過程,再給予千層紙素A干預(yù)。體內(nèi)結(jié)果顯示:千層紙素A能夠明顯減輕肝損傷,... 

【文章來源】：南京中醫(yī)藥大學(xué)江蘇省

【文章頁數(shù)】：141 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１－４細(xì)胞自噬與肝纖維化研究的文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)??Ｆｉｇｕｒｅ?１－４?Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ?ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ?ｏｆ?ａｕｔｏｐｈａｙ?ａｎｄ?ｌｉ?

千層紙素Ａ對正常肝細(xì)胞沒有明顯毒性，Ａ表達(dá)；能夠顯著上調(diào)自噬標(biāo)志物ＬＣ３－ＩＩ表達(dá)；能ｐ－ｍＴＯＲ的水平。這些預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示我們，千層紙揮抗纖維化作用。??們提出：千層紙素Ａ可能通過影響ＲＯＳ生成調(diào)控Ｐ自噬水平，進(jìn)而抑制ＨＳＣ活化和改善炎癥微環(huán)境，科學(xué)問題，本文將分別從整體、細(xì)胞和分子水平，段，首先明確千層紙素Ａ對ＣＣＵ致小鼠肝纖維化索其抗肝纖維化機(jī)制提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，然后證實(shí)千層的調(diào)控相關(guān)，最后闡明千層紙素Ａ通過影響ＲＯＳ促進(jìn)ＨＳＣ自噬，進(jìn)而抑制肝纖維化的潛在作用靶點(diǎn)加深入地認(rèn)識千層紙素Ａ通過調(diào)控ＨＳＣ自噬進(jìn)而其開發(fā)成抗肝纖維化藥物提供依據(jù)。??

?！??：！二?ｋ??圖２－３千層紙素Ａ抑制ＣＣ１４致肝纖維化小鼠的炎癥反應(yīng)??Ｆｉｇｕｒｅ?２－３?Ｏｒｏｘｙｌｉｎ?Ａｈｉｌｕｂｉｔｅｄ?ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ?ｉｎ?ＣＣＵ－ｉｎｄｕｃｅｄ?ｌｉｖｅｒ?ｆｉｂｒｏｓｉｓ?ｍｉｃｅ?ｍｏｄｅｌ??Ｔｈｅ?ｍｉｃｅ?ｗｅｒｅ?ｄｉｖｉｄｅｄ?ｉｎｔｏ?ｆｉｖｅ?ｇｒｏｕｐｓ：?ｇｒｏｕｐ?１，?Ｃｏｎｔｒｏｌ?（ｎｏ?ＣＣｋ?ｎｏ?ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）；?ｇｒｏｕｐ?２，?Ｍｏｄｅｌ（ＣＣＩ４?ｏｐｅｒａｔｉｏｎ，?ｎｏ?ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）；??ｇｒｏｕｐ?３．?Ｏｒｏｘｙｌｉｎ?Ａ?（２０?ｍｇ／ｋｇ）?ａｎｄ?ＣＣＵ?－ｔｒｅａｔｅｄ?ｇｒｏｕｐ；?ｇｒｏｕｐ?４，?Ｏｒｏｘｙｌｉｎ?Ａ?（３０?ｍｇ／ｋｇ）?ａｎｄ?ＣＣＵ－ｔｒｅａｔｅｄ?ｇｒｏｕｐ；?ｇｒｏｕｐ?５．?Ｏｒｏｘ＼ｒｌｉｎ??Ａ?（４０?ｍｇ／ｋｇ）?ａｎｄ?ＣＣＵ?ｔｒｅａｔｅｄ?ｇｒｏｕｐ．?（Ａ－Ｄ）?Ｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ?ｏｆ?ＮＦ－ｋＢ，?ＴＮＦ－ａ，?ＩＬ－ｌｐ?ａｎｄＩＬ－６?ｉｎ?ｆｉｂｒｏｔｉｃ?ｌｉｖｅｒ，?ｂａｒ＝５０?＼ｉｍ．??（Ｅ－Ｅ〇?Ｌｅｖｅｌｓ?ｏｆ?ＩＬ－１｜３；?１Ｌ－４．?ＩＬ－８?ａｎｄ?ＩＬ－１０?ｌｅｖｅｌｓ?ｉｎ?ｆｌｂｒｏｔｉｃ?ｌｉｖｅｒ?ｔｉｓｓｕｅｓ?ａｎｄ?ｓｅｒｕｍ．?（Ｉ）?Ｔｈｅ?ｐｒｏｔｅｉｎ?ｅｇｒｅｓｓｉｏｎ?ｏｆ?１Ｌ－１（３．?ＩＬ－６；??１Ｌ－８．?ＩＬ－１０?ａｎｄ?ＩＬ－１８?ｉｎ?ｔｌｂｒｏｔｉｃ?ｌｉｖｅｒ．?（Ｊ－Ｎ）?Ｔｈｅ?１１１ＲＮＡ?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?ｏｆ?ＩＬ－ｉｐ．?１Ｌ－６

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Autophagy:A new therapeutic target for liver fibrosis[J]. Yu-Qing Mao,Xiao-Ming Fan.  World Journal of Hepatology. 2015(16)
[2]Pathogenesis of liver cirrhosis[J]. Wen-Ce Zhou,Quan-Bao Zhang,Liang Qiao.  World Journal of Gastroenterology. 2014(23)
[3]Hepatic inflammation and progressive liver fibrosis in chronic liver disease[J]. Albert J Czaja.  World Journal of Gastroenterology. 2014(10)
[4]黃連解毒湯化學(xué)成分及其神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用研究[J]. 楊陽,趙海譽(yù),宋建芳,王宏潔,楊健,司南,劉慶山,邊寶林.  時(shí)珍國醫(yī)國藥. 2013(07)
[5]千層紙素A內(nèi)皮依賴性舒張大鼠離體血管的作用[J]. 王虹,瞿晶田,趙鑫,郭英,毛浩萍.  中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào). 2012(08)
[6]Expression of Beclin1 in Osteosarcoma and the Effects of Down-regulation of Autophagy on the Chemotherapeutic Sensitivity[J]. 張志才,邵增務(wù),熊蠡茗,車彪,鄧超,徐蔚蔚.  Journal of Huazhong University of Science and Technology（Medical Sciences）. 2009(06)



本文編號：3410343