目的:借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)手段分析仙茅苷治療骨質(zhì)疏松癥（OP）的潛在靶點(diǎn)及相關(guān)作用機(jī)制。方法:從基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)（GEO）下載GSE85871的微陣列數(shù)據(jù)集,預(yù)測(cè)仙茅苷的治療靶點(diǎn),同時(shí)從疾病相關(guān)基因公共數(shù)據(jù)庫(kù)檢索已知OP的致病基因,利用STRING及Cytoscape軟件構(gòu)建了映射關(guān)鍵靶點(diǎn)的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò),利用DAVID進(jìn)行KEGG通路和GO富集分析以闡明其可能的作用機(jī)制。結(jié)果:本研究利用R語(yǔ)言篩選出107個(gè)仙茅苷潛在治療靶點(diǎn),通過(guò)疾病相關(guān)基因數(shù)據(jù)庫(kù)檢索出691個(gè)OP致病靶點(diǎn),借助Cytoscape構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò),篩選出仙茅苷治療OP的26個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)。KEGG通路和GO富集分析結(jié)果顯示,仙茅苷治療OP的關(guān)鍵靶點(diǎn)主要富集的生物學(xué)進(jìn)程為腎臟發(fā)育、單核細(xì)胞分化和上皮細(xì)胞增殖;信號(hào)通路主要富集在MAPK信號(hào)通路、TGF-β信號(hào)通路等。結(jié)論:基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法分析,仙茅苷可能通過(guò)MAPK信號(hào)通路和TGF-β信號(hào)通路治療OP。 

【文章來(lái)源】：山東中醫(yī)雜志. 2020,39(08)

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【部分圖文】：

基于GSE85871芯片仙茅苷作用靶點(diǎn)的聚類(lèi)圖和火山圖

通過(guò)6個(gè)國(guó)際公認(rèn)的檢索疾病相關(guān)基因數(shù)據(jù)庫(kù)，獲得已知的OP相關(guān)致病基因。其中，GAD、TTD、OMIM、DrugBank、PharmGKB和DisGeNET分別檢索到275個(gè)、27個(gè)、94個(gè)、48個(gè)、5個(gè)和426個(gè)靶點(diǎn)，去除重復(fù)項(xiàng)，共納入691個(gè)與OP發(fā)生發(fā)展相關(guān)的已知靶點(diǎn)。2.3 PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

在本研究中，仙茅苷的潛在靶點(diǎn)與OP、糖尿病、中風(fēng)、胰腺炎、心肌梗死、前列腺癌和乳腺癌共7種疾病有關(guān)[19]。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，脂肪因子控制能量穩(wěn)態(tài)，但對(duì)骨骼也有作用[19]。慢性胰腺炎患者可能因維生素D和鈣吸收不良、飲食不良、疼痛、酗酒和吸煙而增加低骨密度的風(fēng)險(xiǎn)[20]，在一定程度上印證了“異病同治”的中醫(yī)理論。通過(guò)對(duì)仙茅苷治療OP的關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行富集分析，KEGG結(jié)果顯示，MAPK和TGF-β可能為其重要通路。眾多研究結(jié)果顯示，MAPK通路與OP的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。p38 MAPKs可被生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子激活，其中骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein,BMPs）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL）等在骨發(fā)育和重建中起重要作用[21-24]。p38MAPKs在MSC成骨細(xì)胞的承諾和成熟以及增殖過(guò)程中起著重要的作用[25-26]，在成骨細(xì)胞系中，p38MAPKs通過(guò)抑制NF-κB通路和磷酸化Runx2[25,27]促進(jìn)MSC的成骨分化和成骨細(xì)胞的成熟。此外，在PRX1標(biāo)記的間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells,MSCs）中，p38 MAPKs可能調(diào)節(jié)骨保護(hù)素（osteopro鄄tegerin,OPG）的表達(dá)，而OPG能夠在生理和病理?xiàng)l件下調(diào)節(jié)骨量的積累[28]。此外，雌激素還可激活p38MAPKs，調(diào)控OPG的表達(dá)，調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的分化和骨吸收。RANKL通過(guò)Rack1、Tak1和MKK 3/6激活p38 MAPK[29-30]。TK1和MKK 3/6在破骨細(xì)胞的增殖、分化和存活中起著積極的作用[31-34]�；趕iRNA或抑制劑的研究表明，p38 MAPKs在RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化過(guò)程中也起著積極作用。以高表達(dá)腫瘤壞死因子α的轉(zhuǎn)基因小鼠細(xì)胞系為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，多項(xiàng)研究表明p38 MAPKs通過(guò)控制IL-1的表達(dá)和破骨細(xì)胞的分化而參與炎癥所致的骨丟失[35-37]。另外，許多研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子超家族催化的酶與OP的發(fā)生關(guān)系密切。TGF-β是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子超家族成員之一，富含于骨，被認(rèn)為是骨形成和骨吸收的重要調(diào)節(jié)因子[38],TGF-β受體是絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，其信號(hào)傳遞可能通過(guò)Smad信號(hào)通路進(jìn)行。TGF-β主要通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞分裂、成骨細(xì)胞和基質(zhì)的產(chǎn)生以及Ⅰ型膠原合成[39]來(lái)增強(qiáng)骨損傷后的修復(fù)能力。TGF-β的增殖作用通過(guò)BMP的表達(dá)，增加間充質(zhì)細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的數(shù)量，為骨組織再生和修復(fù)提供更多的靶細(xì)胞[39]。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南（2011年）[J].   中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志. 2011(01)



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